兰州大学王震教授团队在ACS catalysis上连续报道两篇含硫化合物合成新方法

导读

含硫化合物广泛存在于药物分子，天然产物和有机材料中。但由于硫原子具有原子半径大，亲核性强，易毒化金属的理化特性，使得含硫化合物的合成一直是合成及药物化学领域的重点和难点问题。在对含硫化合物合成新方法的研究过程中，兰州大学药学院王震教授团队做出了较为系统的工作。近日，该课题组两项成果在《ACS Catalysis》上发表，分别为：首次将Harpp试剂类似物应用于偶联反应中实现一系列不对称芳基二硫醚的合成（ACS Catal.2019, 9, 11426-11430），和芳基二硫醚通过氧化脱二氧化硫生成芳基硫醚的新方法 (ACS Catal.2020, DOI: 10.1021/acscatal.9b04931)。

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含硫化合物在生命科学、药学、材料科学等领域扮演着重要角色。例如，在生命科学领域，二硫键可参与到多肽和前蛋白的氧化折叠、稳定性、生物学功能以及维持细胞氧化还原平衡等生理过程中。但是，硫原子原子半径大、亲核性强和易毒化金属等特点，使得合成硫化物的方法较少，且底物局限性较大。鉴于此，发展含硫化合物的合成新方法一直是有机合成领域的热点和难点问题。

王震教授课题组自成立以来，一直致力于含硫化合物合成新方法开发及药物化学研究。主要从以下三方面开展工作：

①新催化体系的设计（Chem. Commun.2018, 54, 802；Chem. Commun.2018, 54, 8265；Org. Chem. Front.2018, 5, 2317；J. Org. Chem.2013, 78, 7337；Org. Biomol. Chem.2018, 16, 1641；Chem. Asian. J.2017, 12, 1；Tetrahedron Lett.2017, 58, 2084）；

②新反应类型的开发（ACS catalysis2020,DOI: 10.1021/acscatal.9b04931；ACS catalysis2019, 9, 11426；Chem. Commun.2019, 55, 3089；Org. Chem. Front.2019, 6, 1837；J. Org. Chem.2019, 84, 10490；Organometallics2019, 38, 2022；Org. Biomol. Chem.2019, 17, 2341；Org. Biomol. Chem.2017, 15, 8013；Asian J. Org. Chem.2019, 8, 1354；Synlett.2014, 25,1869）；

③含硫药物分子的合成及活性研究（Eur. J. Med. Chem.2019, 176, 456；Eur. J. Med. Chem.2018, 159, 339；Eur. J. Med. Chem.2017, 138, 51；Org. Biomol. Chem.2018,16, 8115；Bioorg. Med. Chem.2019, 27, 115017；Bioorg. Med. Chem.2019, 27, 3307；Med. Chem. Commun.2019, 10, 742；J. Organomet. Chem.2018, 874, 49）。

在对含硫化合物的关注过程中，作者发现，合成对称二硫化物较为容易，而不对称二硫化物合成方法极其有限，一般包括两种： S-S键的构建和C-S键的构建。 前一种策略包括：氧化反应， SN2取代反应和交换反应，但是存在易产生自偶联副产物的问题。 后一种策略：包括亲核性 /亲电性二硫化合物的交叉偶联反应或亲核取代反应，但是该方法容易导致脱硫，且不能用于合成二芳基二硫化合物ArSSAr（主要是因为： ArSS-的高共轭体系使得S-S键弱化）。 因此，需要发展一种新的二硫试剂或者新催化模式解决上述问题，以实现不对称二芳基二硫醚的合成。王震教授团队利用 Harpp试剂中羰基氧与铜发生弱配位作用以促进铜氧化插入到N-S键中，这样Harpp试剂就成为一种可用于偶联反应的二硫试剂，将其与商业易得的硼酸在温和条件下发生偶联反应，可制备一系列不对称二硫化合物。 该方法底物适用范围广，尤其可以应用于 ArSS-向Ar-的转移合成二芳基二硫醚类化合物，也可应用于香豆素、雌酮及卡托普利等复杂药物分子的修饰改造中。 这些经过二硫修饰的药物分子在生物体内可以释放硫化氢分子，进而可以改善原药的药物化学性质。目前，王震教授课题组对这些修饰改造的药物分子的生物活性正在研究中。

来源： ACS catalysis 2019, 9, 11426

受邵向峰老师（兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室）合成高张力碗状含硫有机材料的启发，作者探索使用二硫化合物为起始原料脱硫合成硫醚的反应。考虑到铜在脱羧偶联反应中表现出良好的反应性能，经过大量实验尝试和条件优化，作者最终实现了以 CuI为催化剂，以菲啰啉为配体，在O2氛围下合成硫醚的新方法，该反应具有操作简单，底物适用范围广，官能团兼容性强等特点，对一些敏感官能团比如： 烯烃，醛，酮，酯，酰胺，氰基等都能很好的兼容，该反应同时适用于含 Se和Te的底物，当S原子和Se原子同时存在时，可实现S原子的选择性脱除。 作者将该反应成功地应用于雌酮的修饰和药物沃替西汀的合成中；该方法亦可应用于高效合成高张力碗状功能有机材料。

来源： ACS catalysis 2020, DOI: 10.1021/acscatal.9b04931

小结：王震教授课题组围绕含硫化合物，开展了新催化体系的设计、新反应类型的开发和含硫药物分子的合成及活性研究三方面的工作，共开发了二十余种含硫化合物合成新方法，并对部分所合成的化合物开展了性质研究及用途拓展。

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