生物钟影响免疫力！“无时钟”免疫细胞可增强动物对肺炎的抵抗力

现如今，我们几乎每天都生活在明亮的人造光和睡眠不足的时差反应中，这些都是对我们身体古老昼夜节律（生物钟）机制的挑战。众所周知，生物钟调节免疫系统的方方面面。细菌感染会受到一天中的不同时段影响，但是所涉及到的机制仍然是个谜。

近日，发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上的一项研究中，英国牛津大学领导的研究团队发现，敲除时钟基因BMAL1可以增强小鼠的抗菌免疫力，从而提升其对细菌性肺炎的抵抗力。这是首次发现时钟基因会影响身体对细菌性肺炎的抵抗力。

内部时钟与外部环境的不协调是我们产生时差反应的原因。但最近，科学家还发现了生物钟是如何影响免疫力的。

该研究负责人、牛津大学教授David Ray说：“我们以前发现，与在夜间感染相比，小鼠在白天感染导致肺炎的肺炎球菌方面表现更差，但我们没有弄清楚是为什么。”

为了探索生物钟如何影响身体抵抗感染的细胞，研究团队将重点放在了一种关键的免疫细胞上，即巨噬细胞。巨噬细胞是血液和组织中的特化细胞，它能检测、吞噬并最终消灭进入体内的细菌和其他有害生物。

为进一步理解时钟如何改变巨噬细胞的行为，研究人员转向了核心时钟机制。这包括一小群蛋白质，它们的丰度会随着时间的推移而变化，从而使细胞能够识别时间。研究人员发现其中一个被称为BMAL1的时钟因子，是时钟与巨噬细胞行为之间的重要联系。

该研究第一作者、曼彻斯特大学的临床科学家Gareth Kitchen对小鼠进行了基因工程改造，使其不携带BMAL1钟基因。

Ray说：“出乎意料的是，我们发现免疫细胞中没有时钟基因的这些小鼠对细菌性肺炎的抵抗力更强。到目前为止，我们了解到的关于生物钟几乎所有的信息，无论是对倒班工作的人还是对小鼠，扰乱生物钟都会增加人和动物患病的可能性，而不是减少。”

是什么使这些小鼠对肺炎具有抵抗力？

研究人员发现，生长在培养皿或小鼠中的巨噬细胞在一天的不同时间有不同的反应。敲除巨噬细胞中的BMAL1基因使其变成超级巨噬细胞，它们表现的更具移动性，“无时钟”的超级巨噬细胞保护了培养皿和小鼠免受多种细菌感染。

研究人员仔细观察后发现，超级巨噬细胞不仅改变了细胞动力学，而且维持细胞形状的结构蛋白也发生了重大变化，这些蛋白是细胞移动和吞噬细菌所必需的。为此，细胞内部结构或细胞骨架（由肌动蛋白的蛋白质组成）的变化成为了研究的重点。

研究人员发现，巨噬细胞的时钟基因直接控制细胞骨架的组成部分。他们观察到了细胞骨架蛋白质结构上的变化，以及细胞骨架变化的主要调节因子RhoA的活性。

图片来源：PNAS

RhoA被细菌接触激活，并驱动巨噬细胞移动和吞噬细菌。研究人员发现即使在没有细菌的情况下，RhoA在无时钟巨噬细胞中也有活性。当细菌接触正常巨噬细胞时，RhoA开始活跃，但无时钟巨噬细胞没有进一步的变化，因为它已经活跃。因此，无时钟的巨噬细胞始终处于激活状态，能够更快地响应细菌攻击。

图片来源：PNAS

当研究人员阻止细胞骨架的变化时，即使其时钟基因被敲除，巨噬细胞的能力也不再得到提升。这表明细胞骨架的增强使巨噬细胞能够更高效地消灭细菌。而且，只有BMAL1时钟基因是控制巨噬细胞中细胞骨架变化的开关，研究人员发现敲除其他时钟基因并没有相同的效果。

Ray教授说：“现在世界面临的主要问题之一是细菌对抗生素耐药性的不断增强，了解我们的先天免疫力如何发挥作用已变得越来越重要。或许我们可以使用目前正在测试的一些药物来改变巨噬细胞的生物钟，使其变得超级强大，但我们的生物钟也会受到睡眠和进食等因素的影响。”

作为麻醉师的Kitchen博士说：“多重耐药性细菌是现代医学面临的最大问题之一，因此，发现BMAL1可能是未来抗感染药物的潜在靶点，这是非常令人兴奋的。将来，医生可能会改变虚弱病人的进食和睡眠时间。在病人最有可能受到感染时，提高他们的生物钟，而不是阻碍其先天免疫力。”

目前，该研究团队正在研究如何使免疫细胞更有效地帮助治疗感染。

参考文献：

The clock gene Bmal1 inhibits macrophage motility, phagocytosis, and impairs defense against pneumonia

DOI: 10.1073/pnas.1915932117