清华廖学斌课题组ACS Catal.：通过C-CN键裂解和氰基转移进行镍催化的芳基卤氰化和炔烃的氢氰化

导读

近日，清华大学廖学斌研究员课题组报道了一种镍催化的氰化方法，可以在温和条件下将C-CN活化实现CN基团转移合成芳基腈以及炔烃的氢氰化（Scheme 1B），该成果发表于近期ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b04586）。

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氰基是天然产物和药物的重要结构部分。目前，已有超过50种含芳基腈和乙烯基腈的药物上市或正在临床开发中，用于治疗多种疾病（Figure 1）。此外，氰基还可以作为官能团通用中间体转化为其他官能团如胺、酸、醛、酰胺、异氰酸酯、酮、酯以及杂环。(记得关注标题下方公众号:化学加)

（图片来源：ACS Catal.）

芳基腈可以由芳基卤化物与氰化物通过过渡金属催化偶联合成，氰源包括KCN、NaCN、Zn(CN)2和K4[Fe(CN)6]以及丙酮氰醇（ACH）和TMSCN（Scheme 1A）。然而，由于氰化物阴离子与催化剂之间存在相互作用，易导致催化剂失活。此外，上述氰源均具有高毒性或低溶解性。因此，余金权、Sukbok Chang和焦宁等人开发了新的策略即利用现成的试剂原位生成CN（Scheme 1A），但这些方法均需要高温和氧化剂，从而限制了底物范围。乙烯基腈可以通过炔烃的氢氰化合成，因此，通过活化较小毒性试剂中的C-CN键替代有毒的氰源，对合成此类有机腈具有重要意义。Yamamoto和Jones课题组实现C-CN与化学计量的金属配合物氧化加成，Nakao课题组报道了分子内芳基氰化反应，其他课题组也进行了很多相关研究。但是，通过炔烃的氢氰化来合成烯基腈的区域或构型选择性问题尚未得到解决（Scheme 1A）。近日，清华大学廖学斌研究员课题组报道了一种镍催化的氰化方法，可以在温和条件下将C-CN活化实现CN基团转移合成芳基腈以及炔烃的氢氰化（Scheme 1B），该成果发表于近期ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b04586）。

为了寻找替代的氰源，作者首先尝试了无毒、易溶且易得的4-氰基吡啶N-氧化物（2a，Table 1）。在初步探索中，作者选择4-碘联苯（1a）作为模型底物筛选了配体如联吡啶、邻二氮菲、联喹啉和膦配体，其中4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶（L1）效果最佳。接下来，通过筛选镍催化剂发现，廉价的无机盐NiCl2效果最佳。既没有催化剂也没有配体的反应未得到产物，作者还发现NaI对反应至关重要，不加NaI会导致收率显著降低以及加氢脱卤副产物形成；锌粉可以作为镍催化剂的还原剂；三氟乙酸酐（TFAA）对C-CN键的活化起着关键作用。此外，不加KF时，收率降至78%，但其作用尚不清楚。最后，作者考察了2a的两种区域异构体即3-氰基吡啶N-氧化物（2b）和2-氰基吡啶N-氧化物（2c）作为氰源的可能性，发现二者收率更低或未得到预期产物。因此，作者最终选择用N-氧化物2a作为CN源。

在确定最佳反应条件后，作者考察了芳基碘化物的适用范围（Table 2）。通过实验发现，该反应可以允许芳基碘化物含有电中性基团、给电子基团和吸电子基团，还可以耐受各种官能团如酯、酰胺、醚和羟基。当底物含邻位取代基时，不会显著影响收率。此外，杂芳基碘化物也可以良好的收率得到相应的氰化产物。

接下来，作者研究了各种芳基溴化物的氰化反应（Table 3）。由于芳基溴的活性通常低于芳基碘，作者将反应温度升至60 ℃。含富电子或电中性基团（如PhO-，MeO-和t-Bu）的芳基溴化物可以高收率得到预期产物，含缺电子的芳基溴化物可以中等收率得到产物，未保护的吲哚部分不受反应条件影响。此外，芳基三氟甲磺酸酯也可以高收率得到相应的氰化产物，而芳基氯化物需要苛刻的条件才能以低收率得到氰化产物。

考虑到烯基腈药物的重要性，作者将注意力转向炔烃的氢氰化（Table 4）。首先，作者选择二芳基炔烃作为底物，通过条件筛选出无需NaI的最佳条件，其中配体L3表现最佳。芳烃上含电中性、富电子或吸电子基团的二芳基炔烃均可以良好的收率和优异的E-选择性转化为氢氰化产物，并可以耐受甲氧基、氟、三氟甲基、氯和酯等官能团。此外，该反应条件还可以耐受杂环芳烃：二苯硫基乙炔可以很好的收率进行氢氰化，但构型选择性较差。尽管上述反应均能选择性得到氢氰化产物，但仍能在改良的条件下得到热力学产物即Z-构型腈。(记得关注标题下方公众号:化学加)

随后，作者将考察范围扩展到末端炔烃（Table 5）。在最佳反应条件下进行氢氰化，可以高收率得到马氏加成产物。该条件无需配体，但需要向反应体系中加水；另外，KF可以加速氢氰化反应。接下来，作者考察了端炔氢氰化的底物范围。含电中性或给电子基团的芳基炔烃可以中等到良好的收率得到马氏产物。然而，当用4-乙炔基苯胺为底物时，由于苯胺与TFAA反应，得到三氟乙酰胺10g’而非10g。当芳烃上含吸电子取代基时，可以中等至良好的收率进行氰化；该反应还可以耐受氟、氯、酰胺、缩酮和保护的胺等官能团；含未保护吲哚的端炔的反应具有优异的收率。此外，通过该方法可以直接合成ibuprofen前体。

然后，作者将上述芳基端炔的氢氰化条件应用于脂肪族端炔仍可以良好的收率和优异的区域选择性得到马氏加成产物（Table 6），并且可以耐受磺酸酯、酰亚胺、酯、氰基、氯化物、缩酮等官能团。此外，炔烃中的羟基也具有良好的耐受性。

接下来，作者利用开发的氢氰化方法尝试通过“一锅法”合成饱和腈。在氢氰化后，向反应混合物中加入NaBH4可以中等至良好的收率得到饱和腈产物（Table 7）。为了说明该方法的潜在应用，作者利用市售的1-乙炔基-4-异丁苯（9o）进行上述反应得到氰基化合物13p，再水解得到ibuprofen，总收率为43%。另外，将乙烯基腈10a氧化可以88%的收率得到环氧酰胺15a。

为了了解氰化反应的机理，作者研究了形成有机锌中间体的可能性。在不加镍催化剂和配体的标准条件下，用芳基碘化物和芳基溴化物进行反应后，加入HCl水溶液（1.0 M）淬灭。芳基碘的加氢脱卤极少（Scheme 2a），而芳基溴化物未反应（Scheme 2b）。未检测到有机锌形成表明锌没有直接插入有机碘或溴化物中，可以排除有机锌中间体的过程。

为了阐明催化剂和配体的作用，作者合成了有机镍络合物6（Scheme 2c）。当用络合物6为催化剂时，可以适中的收率得到腈（Scheme 2d）；6与N-氧化物2a的化学计量反应可以中等收率得到相应产物（Scheme 2e），表明6是催化循环中的关键中间体。此外，强氧化剂TEMPO可以完全抑制反应，因TEMPO可以防止镍催化剂被Zn还原（Scheme 2f），表明该反应可能涉及单电子还原过程。

为了进一步了解该机理，作者进行了氘交换实验。作者用DMF-d7替代无商业来源的DMAc-d9（Scheme 2g），但其收率较低。从DMF-d7的反应中未检测到氘代产物，表明溶剂与底物之间没有氘交换（Scheme 2h）。当用D2O时，随着反应体系中D2O的加入量增加，氘代产物与总氢氰化产物的比率增加（Scheme 2i），表明水是质子源。(记得关注标题下方公众号:化学加)

基于上述研究，作者提出了形成芳基腈的反应机理（Scheme 3A）。首先，预催化剂NiIIX2经锌还原生成联吡啶配体螯合的Ni0I，然后与芳基卤化物氧化加成得到NiII络合物II，再经锌还原得到芳基NiI络合物III。随后，在TFAA辅助下，与氰源2a氧化加成产生NiIIIIV。最后，经还原消除得到氰化产物和NiI络合物V。同时，NiI被锌粉还原成Ni0。

此外，还提出了通过炔烃的氢氰化形成烯基腈的反应机理（Scheme 3B）。首先，预催化剂NiIIX2经锌还原生成Ni0I'，然后与炔烃配位生成中间体II'，再与水氧化加成得到NiII络合物III'，其经锌还原得到烯基NiI络合物IV'。随后，在TFAA辅助下，与4-氰基吡啶鎓氧化加成得到NiIIIV'，其经还原消除得到氢氰化产物以及NiI络合物VI'。络合物VI'经锌粉还原再生活性Ni0I'，然后进入下一个催化循环。

总结：清华大学廖学斌研究员课题组开发了一种在温和条件下通过镍催化的C-CN键活化，由芳基卤化物和炔烃分别合成芳基和烯基腈的方法。炔烃的CN插入，对二芳基炔烃表现出优异的E/Z-选择性，而对端炔具有极高的马氏加成选择性。该方法具有广泛的底物范围、无毒的氰基来源、温和的反应条件以及优良的E/Z-选择性和区域选择性，为合成含氰基化合物提供了一种有价值且安全的方法。

撰稿人：爽爽的朝阳

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