重磅审批！晚期胰腺癌维持治疗奥拉帕利正式登场 | 肝胆胰肿瘤资讯

第29期肝胆胰肿瘤资讯~

本期提要

• 重磅审批，晚期胰腺癌维持治疗奥拉帕利正式登场！
  

• 动起来！运动可以降低7种癌症发生风险！

• 基于肿瘤微环境的ICC亚型能否成为未来的方向？！

一

重磅审批，晚期胰腺癌维持治疗奥拉帕利正式登场！

2019年12月27日，来自美国食品药品监督管理局（FDA）官方网站的消息显示，奥拉帕利获批用于携带生殖系BRCA突变的转移性胰腺癌患者的维持治疗。前提是一线接受铂类基础化疗至少16星期未出现进展，同时需要使用FDA批准的检测方法进行突变检测。

FDA在批准奥拉帕利作为晚期胰腺癌维持治疗的同时，还批准了基于对BRCA1或BRCA2基因生殖系突变识别的BRACAnalysis CDx检测(Myriad Genetic Laboratories, Inc.) 作为选择胰腺癌患者进行奥拉帕利治疗的辅助诊断方法。

POLO试验 (NCT02184195)是一项双盲、安慰剂对照、多中心随机试验。154例携带生殖系BRCA突变的转移性胰腺腺癌患者按照3：2随机分组并接受每日两次口服奥拉帕利300 mg或安慰剂治疗，直到病情进展或出现不可接受的毒性反应。主要观察终点为盲法独立中心根据RECIST 1.1所评估的无进展生存期(PFS)。其他观察终点包括总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)。

结果显示，92名患者接受奥拉帕利维持治疗治疗，62名接受安慰剂治疗。中位年龄57岁(范围36至84岁)，54%是男性，92%是白人。基线PS评分67%的患者为0分，31%为1分。

奥拉帕利组中位PFS为7.4个月(95% CI: 4.1-11.0)显著高于安慰剂组的3.8个月(95% CI: 3.5- 4.9) (HR：0.53，95%CI：0.35-0.81，p=0.0035)。奥拉帕利组中位OS为18.9个月(95% CI: 14.9- 26.2)，接近安慰剂组的18.1个月(95% CI: 12.6- 26.1) (HR：0.91，95%CI：0.56-1.46，p = 0.683)。奥拉帕利组与安慰剂组基线疾病可测量患者的ORR分别为23%和12%。

奥拉帕利组与安慰剂组治疗反应

两组患者随机分组后无进展生存曲线

奥拉帕利的推荐剂量为300 mg，每日两次，空腹与否均可。总的来说，在POLO中观察到的奥拉帕利的不良反应与已知的奥拉帕利的安全性一致。该试验中最常见的不良反应(≥10%)包括恶心、疲劳、呕吐、腹痛、贫血、腹泻、头晕、中性粒细胞减少、白细胞减少、鼻咽炎/上呼吸道感染/流感、呼吸道感染、关节痛/肌痛、味觉障碍、头痛、消化不良、食欲减退、便秘、口腔炎、呼吸困难和血小板减少。

二

动起来！运动可以降低7种癌症发生风险！

来自美国国家癌症研究所的流行病学专家对75万余名受访者进行调查随访，发现目前指南所推荐强度的体育活动可显著降低多种癌症的发生风险，结果发表在《J Clinical Oncology》。

研究者收集了9个前瞻性队列人群的资料，并对人群自我描述的业余时间体育活动和癌症发病率进行了随访。作者通过建立剂量-反应关系模型，将每周进行7.5、15.0、22.5和30.0小时(代谢当量)MET活动的受访者与未进行体育活动者进行比较。采用多变量Cox回归评估体育活动与15种癌症发病率之间的调整危险比(HRs)和95%CI。

结果共755,459人参与调查，中位年龄62岁(范围32-91岁)]。随访10.1年，累积共50620例癌症病例出现。

推荐强度体育活动(7.5 -15小时MET/周)可显著降低15项癌症中7项的风险，其中男性结肠癌风险降低8%-14%，乳腺癌风险降低6%-10%，子宫内膜癌风险降低 10%-18%，肾癌风险降低11%-17%，骨髓瘤风险降低14%-19%，肝癌风险降低18%-27%，女性非霍奇金淋巴瘤风险降低11%-18%。

推荐强度活动量可降低多种癌症发生风险

剂量反应半数呈线性，另一半呈非线性。中等强度和高强度体育活动对癌症的影响结果并不一致。体重指数的调整消除了运动与子宫内膜癌的联系，但对其他类型的癌症结果影响有限。

作者总结道，在这项前瞻性研究的汇总分析中，指南推荐量的活动(每周7.5-15小时MET)可降低7种癌症(结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、骨髓瘤、肝癌、非霍奇金淋巴瘤)风险，而在此基础进一步增加运动强度并未显示出更好的改善。作者建议，无论是医护人员、专业健身人员和公共卫生从业人员都应鼓励成年人采用并坚持目前所推荐强度的体育活动。

三

基于肿瘤微环境的ICC亚型能否成为未来的方向？

肝内胆管癌恶性度极高，标准治疗方法大多数效果不佳。关于肝内胆管癌（ICC）的肿瘤微环境（TME）的研究被越来越多的学者所重视，但在目前临床试验设计中其TME的特点却未能被充分考虑进去。来自法国国家癌症防治中心的研究者根据TME异质性将ICC重新分成了4个亚型，结果近期发表于《Hepatology》。

作者对肿瘤基质成分的异质性进行了深入地研究，并建立了基于TME的ICC肿瘤分类，该分类可检测出潜在的可进行靶向治疗的ICC亚型。

研究者构建78个ICC的基因表达谱，采用激光显微解剖23例ICC组织的上皮与基质间隔。随后量化了14个TME及功能指标(肝脏活性、炎症、免疫抵抗)的基因表达特征。采用微环境细胞群(MCP)计数法定量分析细胞群丰度，并与免疫组化方法进行比较。通过198例ICC(训练组)和368例ICC(验证组)进行非人工TME的分类，并利用功能注释来确定不同免疫亚型的免疫应答和信号特征。

作者基于TME亚型将198个ICC标本分为四类，该亚型与不同的免疫逃逸机制及患者预后相关。约45%的ICC表现出免疫荒漠表型(无免疫反应)；其他亚型通过性质(淋巴样、髓样、间质)和肿瘤浸润细胞的丰度分为免疫获得型、髓样型、间质型。其中免疫获得型(11%)表现为大量t淋巴细胞浸润、炎症和免疫检查点通路的激活，同时该部分患者预后最好。

TME特征引导下的ICC亚型

作者认为，本研究首次通过对转录组的数据挖掘特征性描绘ICC肿瘤微环境的异质性。并确认了四种不同的基于TME的亚型，它们具有不同机制的免疫功能异常，并且与不同的患者预后相关。该免疫分类可以作为未来临床试验设计的基础，用于检测生物特性指导下的免疫治疗策略。参考文献：[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-olaparib-gbrcam-metastatic-pancreatic-adenocarcinoma [2]Matthews, C.E., et al., Amount and Intensity of Leisure-Time Physical Activity and Lower Cancer Risk. J Clin Oncol, 2019: p. JCO1902407. [3]Job, S., et al., Identification of four immune subtypes characterized by distinct composition and functions of tumor microenvironment in intrahepatic cholangiocarcinoma. Hepatology, 2019.
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本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：粗人

责任编辑：Sharon

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