本文探讨了第三代新型AEDs拉考沙胺治疗局灶性癫痫发作的疗效和安全性。
本文来源：Doty P, et al. Ann N Y Acad Sci. 2013 Jul;1291:56-68
新诊癫痫患者通常应使用抗癫痫药物（AEDs）单一疗法作为起始治疗，若单药治疗无法控制癫痫发作，临床医生需考虑是否换用其他AEDs或引入添加治疗药物。
目前对每种AEDs的相对优点仍存在争议，且仍有1/3患者的症状无法得到有效控制，因此仍需开发有效且耐受性良好的新型AEDs。
今天我们就以一种第三代新型AEDs拉考沙胺（LCM）为例，来探讨这种药治疗局灶性发作癫痫患者的研究进展，包括作用机制、药代动力学特征、疗效和安全性。
01
拉考沙胺的作用机制与传统AEDs不同
与传统AEDs(如卡马西平、苯妥英、拉莫三嗪)通过增强电压门控钠通道的快失活而发挥抗癫痫作用不同，LCM是首个选择性增强钠离子通道慢失活的第三代新型AED，如图1。
研究结果表明，在临床相关浓度下，LCM通过选择性增强钠通道慢失活来抑制神经元的重复性放电，从而减少了活性钠通道的长期可用性，但又不影响正常的生理活动[1]。
图1. 钠通道电压依赖性激活和失活
02
拉考沙胺的药代动力学特征
LCM的药代动力学特征包括快速吸收、在批准的剂量范围内(中国获批的最大治疗剂量为400mg/d)血浆浓度与剂量呈正比、对细胞色素P450酶无诱导或抑制作用、与血浆蛋白的结合率较低(<15%) [2]。
LCM口服给药后可在1-4h内达最大血药浓度，消除半衰期约为13h，每日两次给药3天后达稳态血药浓度。LCM主要通过肾脏排泄和生物转化而被消除。
因LCM的低血浆蛋白结合率和对细胞色素P450酶无诱导或抑制作用，使其与常用处方药无具有临床意义的药物相互作用。LCM对其它AEDs的血药浓度无显著影响[3]，且研究表明LCM不影响地高辛、二甲双胍、奥美拉唑、华法林或口服避孕药(左炔诺孕酮/炔雌醇)的药代动力学[4]。
03
拉考沙胺治疗局灶性癫痫发作的疗效
表1总结了LCM用于局灶性发作癫痫患者(POS)的关键性临床研究。
表1. 拉考沙胺治疗POS的关键性研究总结
SP667研究(拉考沙胺200，400，或600mg/d vs. 安慰剂)
SP667研究[5]共纳入421例成人POS患者，以1:1:1:1随机分为安慰剂组、LCM 200 mg/d组、400 mg/d组和600mg/d组(中国最大获批剂量为400mg/d)；约84%的患者在添加LCM治疗前已使用过2个AEDs进行联合治疗，约50%的患者既往已服用≥7种AEDs。
尽管为难治性患者群体，但在意向性治疗人群(ITT)和符合方案集人群(PPS)中对主要疗效变量进行评估显示：与安慰剂相比，LCM(400mg/d和600mg/d)添加治疗显著减少发作频率(如表2)；对于LCM 200mg/d的疗效，在PPS中观察到主要疗效指标与安慰剂相比有显著性差异(如表2)。
SP667研究是首次发表的评估LCM添加治疗疗效和安全性的研究，其结果支持进一步发展LCM作为POS的添加治疗药物。
SP754研究 (拉考沙胺400或600mg/d vs. 安慰剂)
SP754研究[6]共纳入405例成人POS患者，以1:2:1随机分为安慰剂组、LCM 400mg/d组和600mg/d组(中国最大获批剂量为400mg/d)；大多数患者(82.1%)同时服用2-3种AEDs，近半数患者既往已服用≥7种AEDs。
在ITT和PPS中对疗效变量进行评估显示：与安慰剂相比，LCM(400mg/d和600mg/d)显著减少发作频率(如表2)；400mg/d组和600mg/d组的发作减少百分比相当。因此，400mg/d组即可平衡良好的疗效和安全性。
SP755 研究(拉考沙胺200或400mg/d vs. 安慰剂)
SP755研究[7]共纳入485例成人POS患者，以1:1:1随机分为安慰剂组、LCM 200mg/d组和400mg/d组。大多数患者(86.7%)同时服用2-3种AEDs，超过1/3的患者既往已服用≥7种AEDs。在ITT和PPS中对患者的发作减少百分比中值进行评估显示：LCM添加治疗(200mg/d和400mg/d)显著减少发作频率；LCM 400mg/d组的50%有效率显著优于安慰剂组(如表2)。
表2. 在POS患者中进行的拉考沙胺Ⅱ/Ⅲ期临床研究的疗效结果
对3项在POS患者中进行的拉考沙胺Ⅱb/Ⅲ期研究的汇总分析
汇总分析中共纳入1294例患者(ITT)，基线时患者每28天的发作频率中值为11.5。汇总分析的主要疗效终点为每28天发作频率的变化及50%有效率(发作频率减少≥50%)。通过对ITT人群进行拉考沙胺所有剂量研究，观察到与安慰剂相比，50%有效率和发作频率均有显著改善(如图2)。
图2A. 汇总分析：发作减少百分比中值(%)
图2B. 汇总分析：50%有效率
拉考沙胺长期研究
3项对Ⅱb/Ⅲ期注册研究的长期开放性扩展研究[8,9,10]目前已完成，其主要目的是评估长期服用拉考沙胺的安全性和耐受性。关于这些研究的主要安全结果将在下面的安全性部分进行讨论。
关于疗效结果，在每项研究的每个队列完成研究后对患者的发作减少百分比中值和有效率进行评估。研究结果显示：在1年、2年、3年和4年的完成队列中，发作减少百分比的中值分别为53.4%、55.2%、58.1%和62.5%；在50%有效率方面也观察到类似的结果：在1年、2年、3年和4年的完成队列中，50%有效率分别为52.8%、56.5%、58.7%和62.5%，拉考沙胺持续有效。
04
拉考沙胺的安全性和耐受性
在POS患者中进行的拉考沙胺Ⅱb/Ⅲ期研究
3个独立的Ⅱb/Ⅲ期研究(SP667、SP754和SP755)报告的不良事件和停药数据类似，最常见的治疗相关不良事件(TEAEs)与中枢神经和胃肠道系统有关。
SP667研究在治疗期间(滴定+维持期)最常见的TEAEs(发生率≥10%)是头晕、头痛、恶心、疲劳、共济失调、视力异常、呕吐、复视、嗜睡和眼球震颤。导致患者停药的最常见TEAEs(发生率≥5%)是头晕、恶心、共济失调、呕吐和眼球震颤。
SP754研究也有类似的结果，导致停药的最常见的原因是头晕和协调性异常。
在SP755研究中，发生率≥10%的TEAEs是头晕、头痛和复视。因TEAEs停药的患者比例相对较低，停药的常见原因包括复视、眩晕、呕吐和惊厥。
长期研究
对3项开放性研究进行汇总分析，共计1054例患者接受了LCM治疗。最常见的TEAEs是头晕(37.2%)、头痛(18.8%)、鼻咽炎(15.7%)和复视(15.4%)。大多TEAEs仅为轻度或中度。总体而言，长期扩展研究中观察到的LCM安全性结果与短期研究中报告的结果相似，表明LCM具有良好的长期耐受性。
05
拉考沙胺获批及临床应用
基于在成人POS患者中进行的3项随机、安慰剂对照、Ⅱb/Ⅲ期研究，拉考沙胺已于2008年、2009年分别获美国食品及药物管理局(FDA)、欧洲药物管理局(EMA)批准用于成人(美国≥17岁，欧洲≥16岁) POS患者的添加治疗。
06
结论：在癫痫治疗中的地位及对未来的指导意义
拉考沙胺是一种第三代新型AED，因其良好的药代动力学特征、与其他药物无具有临床意义的药物相互作用等优势，拉考沙胺已被广泛地研究且已证实了其作为POS患者添加治疗的疗效和安全性。
拉考沙胺在POS患者中的有效性是支持将钠离子通道的慢失活作为癫痫治疗靶点的重要证据，这可能为癫痫患者提供新的治疗方案。
参考文献：
[1]Errington AC, et al. Mol Pharmacol. 2008 Jan;73(1):157-69.
[2]UCB. Vimpat. In: (lacosamide), ed. prescribing information.US: Smyrna, GA; 2011. UCB. Vimpat. In: (lacosamide), ed. summary of product characteristics. EU: Belgium; 2011.
[3]Cawello W, et al. J Clin Pharmacol. 2012 Nov;52(11):1739-48. Cawello W, et al. J Clin Pharmacol. 2010 Apr;50(4):459-71.
[4]Cawello W, et al. Epilepsia. 2013 Mar;54(3):530-6. Stockis A, et al. Epilepsia. 2013 Jul;54(7):1161-6.
[5]Ben-Menachem E, et al. Epilepsia. 2007 Jul;48(7):1308-17.
[6]Chung S, et al. Epilepsia. 2010 Jun;51(6):958-67.
[7]Halász P, et al. Epilepsia. 2009 Mar;50(3):443-53.
[8]SP615(Husain A, et al. Epilepsia. 2012 Mar;53(3):521-8.
[9]SP756(Rosenfeld W, et al. Epilepsia. 2011 52(Suppl 6): 156.
[10]SP774(Husain A, et al. Epilepsia. 2012 Mar;53(3):521-8.
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