卵巢高反应人群Gn选择的思考

郑备红

主讲者 | 郑备红（福建省妇幼保健院）

11月16日上午，在中华医学会第十三次全国生殖医学学术大会CSRM生殖医学临床学组分会场上，来自福建省妇幼保健院的郑备红教授对卵巢高反应Gn选择的临床差异以及原因作了具体阐述。

卵巢高反应的概述

卵巢高反应人群是指在控制性卵巢刺激(COS)中对外源性促性腺激素(Gn)反应特别敏感的女性，表现为大量卵泡募集、发育及雌激素的快速上升。卵巢高反应的高危人群有以下特征：（1）有既往卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生史；（2）妇女年龄＜35岁，瘦小体型；（3）卵巢多囊样(PCO)改变的正常Gn功能的女性；（4）卵巢对Gn刺激异常敏感，在控制性卵巢刺激(COS)中发育卵泡(卵泡直径10mm以上)数>20枚、E2峰值>4000pg/ml和/或获卵数>15枚；（5）患有多囊卵巢综合征(PCOS)。

卵巢高反应的常见诊断标准有：（1）COS周期取卵数目>15个或由于卵泡发育过多取消周期；（2）COS后发生中/重度OHSS；（3）COS过程中检测到直径>12~14mm的卵泡数>20 个；（4）COS过程中发生E2>5 000 ng/L。

卵巢高反应的主要风险是更高的OHSS发生率。OHSS是高反应引发的最严重的医源性并发症之一，甚至会威胁患者的生命。在接受COS的人群中，轻度OHSS的发病率为20%-35%，中度OHSS的发病率为3%-6%，重度OHSS的发病率为0.1%-0.2%，而卵巢高反应患者，中重度OHSS发生率是卵巢正常人群的6.8倍，约20%。同时，当获卵数超过15个，活产率会下降。卵巢高反应人群的治疗目标应当在获得合适数量的优质卵母细胞和降低OHSS风险间取得平衡。在预防/降低卵巢过度刺激风险的多种措施中，采取更温和的Gn成为了临床促排的选择。

卵巢高反应Gn选择的临床差异

在高反应患者拮抗剂方案使用贺美奇-单胚胎移植研究 （Megaset-HR研究）中，预测为卵巢高反应的患者（n=620）采用拮抗剂方案，通过多中心、随机、评估盲法临床研究探索HP-hMG（贺美奇）与rFSH在对临床结局的影响。

研究结果显示，两组基线无显著差异，单用贺美奇组活产率及累计活产率与rFSH相似，单用贺美奇组的持续妊娠与rFSH组相似，单用贺美奇组早期流产率较低，单用贺美奇组显著降低高反应患者的OHSS发生率，且贺美奇组相较于rFSH组，每位患者治疗成本更低。

一项回顾预期高反应患者采用拮抗剂和激动剂方案治疗的研究中表明：对于预期高反应患者，不论是采用拮抗剂方案还是激动剂方案，贺美奇（HP-hMG）促排发生卵巢高反应的比例都比rFSH更低(P<0.05)。

卵巢高反应不同Gn临床差异原因分析

FSH是由FSH异构体（主链一样，侧链糖基化有差异）组成的一类家族蛋白，糖基化唾液酸化修饰比例越高，FSH的酸性越强。其中，高纯尿源FSH更接近人体自然FSH，尿液高纯FSH唾液酸化修饰程度高，酸性更强，与受体亲和力弱，但半衰期更长；CHO源重组FSH唾液酸化修饰程度低，呈弱酸性，与受体亲和力强，但半衰期更短。

相比弱酸性rFSH，酸性尿源FSH募集卵泡相对少而精：在相同FSH剂量下，酸性FSH募集的卵泡数较弱酸性FSH少，仅选择性地募集优势卵泡；尿源FSH与rFSH比较，具有募集卵泡的数量较少、成熟卵泡比例较高、hCG日小卵泡数目较少等特点。

“双细胞双促性腺激素理论”表明，生理状态下，卵泡发育成熟和性激素合成收到FSH和LH活性的共同影响。LH活性决定卵泡命运比与其更早：在早窦卵泡期开始卵泡膜细胞表面有LH受体表达，在3-10mm的卵泡中，80%的卵泡颗粒细胞表达LH受体。当hCG和LH与相同的受体（LHCGR）结合时，发挥相似作用。LH和hCG 具体相同结构的α亚单位，但hCG的β亚单位糖基化幅度大于LH，这是hCG半衰期更长的分子基础。hCG比LH与受体的亲和力更高，循环半衰期更长。而且hCG与LH介导的细胞内信号通路是不同的：LH主要影响AKT及ERK1/2通路，后者主要介导细胞增殖、分化和存活；而hCG优选cAMP/PKA通路，此通路是下游事件的重要效应器，介导激素合成和引发排卵。

通过研究对比贺美奇和 rLH发现：

1.贺美奇可以改善卵子质量。一项多中心RCT研究结果表明，正常患者采用短效长方案，分别使用HP-hMG vs rFSH+rLH促排卵，两组成熟卵率有显著差异（48.2%vs34.7%, P<0.05）；一项前瞻性研究也表明，50个正常患者进行赠卵周期，采用短效长方案，分别使用HP-hMG+uFSH vs rFSH+rLH促排卵，结果两组成熟卵率也有显著差异（80.6%vs71.2%, P<0.05）。

2.贺美奇可以改善胚胎质量。一项研究对比了卵巢储备正常患者在激动剂长方案中r-FSH促排时，第7天开始添加不同LH活性的制剂（rLH或HP-hMG）对临床结局的影响，结果表明，添加贺美奇组（HP-hMG）的顶级优胚数显著更高（P<0.05）。

3.贺美奇可以显著降低hCG日孕酮水平，从而改善子宫内膜容受性。添加LH活性不减少大卵泡数量，但可以显著减少小卵泡的数量。

4. 贺美奇可以提高临床结局。一项随机对照研究中，140名正常患者采用短效长方案降调节后rFSH促排卵，第6天分别添加HP-hMG或r-LH。贺美奇组的总胚胎数、生化妊娠率、临床妊娠率和活产率显著更高（P<0.05）。

总结

在临床上，卵巢高反应表现为卵泡大量募集，获卵多，易发OHSS。相比rFSH，高反应人群用贺美奇（HP-hMG）的促排有效性相似，安全性更佳。贺美奇含有的酸性尿源性FSH可选择性地募集最优卵泡，获卵相对少而精。同时，贺美奇含有的hCG驱动的LH活性可以闭锁小卵泡、调节激素水平进而改善子宫内膜容受性、改善卵子和胚胎质量，获得更好临床结局。