孙建国教授：突破困局，小细胞肺癌踏上免疫治疗新征途

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　　两项研究开启新征程，小细胞肺癌已进入免疫治疗时代！

　　
肺癌是全球发病率及死亡率均居于首位的恶性肿瘤。其中小细胞肺癌 （SCLC） 的治疗手段有限，仍 以化疗、放疗为主，虽然初期反应性好，但短期内极易复发，而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 （EGFR-TKI） 、间变性淋巴瘤激酶 （ALK） -TKI等耳熟能详的靶向治疗也与其无缘。 近两年来，SCLC治疗终于迎来了希望。去年世界肺癌大会 （WCLC） 公布了IMpower133研究结果，显示阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期 （ES） SCLC，无进展生存期 （PFS） 以及总生存期 （OS） 均取得了阳性结果，是20年来ES-SCLC一线治疗的首次重大突破。今年WCLC上公布的CASPIAN研究进一步验证了PD-L1联合化疗对于ES-SCLC的生存获益。SCLC免疫治疗话题持续成为新的关注焦点。 因此，借着2019中国临床肿瘤学会 （CSCO） 年会之际，《医学界》现场独家对话陆军军医大学新桥医院肿瘤科孙建国教授，听他细说SCLC免疫治疗的现状与希望！

　　孙建国教授

　　SCLC治疗：困境、突破与期待

　　▍《医学界》：能否请您大概介绍下小细胞肺癌的流行病学状况？主要的疾病特征？

　　孙建国教授：
SCLC约占所有肺癌的15%~20%，又分为局限期和广泛期。SCLC是一种全身性疾病，容易复发及转移，预后较差，5年生存率低于5%，其恶性程度仅次于有“癌中之王”之称的胰腺癌。 SCLC的发病机制较为复杂，恶性程度高，具有强侵袭性、快速增长及早期转移等特点。大多数SCLC患者在初诊时已经进入广泛期，ES-SCLC患者的中位自然生存期仅2-4个月。在过去20多年，ES-SCLC的治疗仍以化疗为主，尽管初始治疗较敏感，但多数患者在短期内就出现复发及转移，因此临床上亟需新的治疗突破。▍《医学界》：近些年来，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向和免疫治疗都取得了长足进步，而SCLC治疗进展相对较为缓慢，您能否具体谈谈目前我国临床中SCLC的治疗现状，存在哪些困境和希望？孙建国教授：
就目前阶段，SCLC的治疗既面临困境又充满希望。
其困境在于SCLC的治疗手段较为有限，化疗及放疗仍是主要治疗手段。一般来说，针对局限期T1-2N0 SCLC患者，目前推荐采用手术+辅助化疗，而对于超过T1-2N0的局限期SCLC患者，根据不同的体力状况评分，采取化疗+同步或序贯放疗+预防性全脑放疗的治疗方案。而ES-SCLC患者治疗选择更少，目前的一线治疗方案主要以含铂双药化疗为主，以依托泊苷+顺铂/卡铂以及伊立替康+顺铂/卡铂为主，针对化疗取得完全缓解或部分缓解 （PR） 的患者，也可接受预防性全脑放疗。
近两年来，SCLC的治疗也展现出希望，尤其是IMpower133研究结果所带来的一线治疗突破令人惊喜，ES-SCLC真正进入免疫治疗时代。▍《医学界》：正如您所说，近几年，免疫治疗给SCLC带来了新的希望。能否请您简单介绍一下SCLC免疫治疗的研究历程？从中我们能获得什么感悟？孙建国教授：
自2013年免疫检测点抑制剂被《Science》评为十大自然科学突破之首以来，免疫治疗在肿瘤领域越来越起着举足轻重的地位。尤其在NSCLC中，免疫治疗取得了诸多的进步——从二线到一线，从单药到联合，确实为患者带来了显著的生存获益。SCLC免疫治疗的探索是参照NSCLC进行的，就像“小马跟随着大马”前行，近几年来，也逐渐取得了明显的进步。

　　CTLA-4抑制剂Ipilimumab是首个在ES-SCLC进行探索的免疫治疗药物，但Ipilimumab联合标准化疗的Ⅲ期研究为阴性结果，未能带来OS和PFS获益。

　　CheckMate 032研究探索了纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗对复发SCLC的二线治疗疗效，但随后的III期研究CheckMate 331中纳武利尤单抗单药二线治疗未能显著延长OS,没有达到主要研究终点。

　　KEYNOTE-158研究显示帕博利珠单抗对既往治疗失败或进展、PD-L1表达水平≥1%的SCLC患者表现出较好的抗肿瘤活性和持久反应，并获得美国FDA的批准。

　　IMpower133研究显示阿替利珠单抗联合标准化疗相比安慰剂联合标准化疗，延长患者OS达到2个月（12.3个月 vs. 10.3个月，P=0.0069），1年OS率由38.2%提高至51.7%，中位PFS也显著延长（5.2个月 vs. 4.3个月，P=0.017），1年PFS率由5.4%提高至12.6%，提高了两倍多。IMpower133研究是首个ES-SCLC一线免疫治疗获得双终点阳性结果的研究，具有里程碑式的意义。

　　CASPIAN研究：根据今年WCLC大会上公布的最新结果显示，免疫+化疗组和标准化疗组的OS分别为13.0个月 vs.10.3个月，1年OS率为53.7% vs.39.8%，该研究结果进一步印证了IMpower133研究的结果，确立了PD-L1单抗联合标准化疗在ES-SCLC一线治疗的地位。

　　从SCLC免疫治疗临床研究的发展历程来看，免疫治疗联合化疗展现出显著的生存优势，对于ES-SCLC患者来说无疑是更优的治疗选择。值得指出的是，阿替利珠单抗联合化疗已经被FDA及EMA获批用于ES-SCLC一线治疗，CSCO肺癌指南2019v1也列为ES-SCLC一线治疗的I类证据III级推荐。我们非常期待这类免疫检测点抑制剂能尽早惠及中国患者。▍《医学界》：IMpower133研究和CASPIAN研究备受关注，从临床的角度，您觉得两项研究有什么值得思考的地方？请为我们解读一下两项研究的结果。孙建国教授：
刚刚落幕的WCLC大会，最新公布的CASPIAN研究为PD-L1治疗ES-SCLC再添力证。IMpower133与CASPIAN这两项研究具有相似的研究设计，在ES-SCLC免疫治疗领域确实引人瞩目。
从疗效来看，IMpower133研究是双阳性的结果，两个主要研究终点OS和PFS都有显著的延长。CASPIAN研究的统计学考量不同，此次报道为OS获益，PFS未进行正式的P值检验。 安全性方面，两项研究的3/4级不良反应 （AE） 的发生率接近 （CASPAIN：61.5 % vs 62.4%；IMpower133：67.2% vs 63.8%） ，但免疫相关不良事件 （irAE） 发生率差异比较大 （CASPAIN：19.6% vs 2.6%；IMpower133：39.9% vs 24.5%） ，仔细研读研究方案，CASPIAN研究对irAE定义为研究者判断和药物具有相关性，并且需要全身糖皮质激素或其他免疫抑制治疗的不良事件，而IMpower133研究则未考虑AEs是否与治疗相关。对irAEs评判标准的不同，可能是两项研究irAE差异的主要原因。 此外，IMpower133研究是安慰剂对照的双盲设计，CASPIAN研究则是开放标签的研究设计，两项研究的直接对比仍需要谨慎对待。总的来说，IMpower133研究和CASPIAN研究结果互相印证了PD-L1单抗联合标准化疗是ES-SCLC一线治疗的新希望。▍《医学界》：基于目前SCLC免疫治疗取得的进步，您对于未来SCLC治疗有什么期待和展望吗？孙建国教授：
对于SCLC的治疗，个人认为主要有三个方面值得我们去探索和等待。 第一，基于IMpower133和CASPIAN研究结果，我们可以确定PD-L1单抗联合化疗相比标准化疗有显著的OS获益。那么，PD-1单抗联合化疗的结果又如何？期待正在进行中的相关研究也有好的结果。 第二，深入剖析SCLC的免疫微环境，针对调节性T细胞 （Treg） 高度浸润的特点，联合清除Treg的治疗手段 （如抗血管生成药物贝伐珠单抗 ），是否能增强免疫治疗药物的疗效，值得深入地探索。 第三，SCLC靶向治疗仍然是有待突破的领域。例如，δ样蛋白3 （DLL3） 的抗体-药物偶联物（Rova-T）一度被认为是非常有前途的靶向药物，虽然随后的III期临床试验以失败告终，但DLL3在超过80％的SCLC患者中表达，以之为靶点的治疗探索仍有空间，双特异性抗体或CAR-T治疗可能是未来的研究方向。小结
SCLC的治疗虽然一路坎坷，但已经有了重要的研究成果，免疫治疗联合化疗在ES-SCLC一线治疗中已有两项研究成果，未来对于免疫联合治疗、靶向治疗、免疫微环境的深入探索，是等待着我们征服的又一座高山。
专家简介

　　孙建国教授

　　孙建国，博士、教授、主任医师、博导、国家重点研发计划首席专家，全军肿瘤诊治研究所副所长，陆军军医大学新桥医院肿瘤科副主任，美国斯坦福大学访问学者。中华医学会数字医学分会副主任委员、重庆市中西医结合学会肿瘤免疫治疗专委会主任委员、全军肿瘤学会放疗专委会青委副主委、重庆市医学会肿瘤学专业委员会青委副主委、重庆市中西医结合学会肿瘤学专委会副主委、西部放射治疗协会“胸部放疗专委会”常务委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会常务委员兼秘书长、International Society of Digital Medicine(ISDM), Council member。