与顺铂-溶剂型紫杉醇相比，顺铂-聚合物胶束紫杉醇治疗显著改善患者的ORR和PFS。
9月7~10日，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那隆重举行。
在本次大会上，广东省人民医院吴一龙教授口头汇报了“顺铂-聚合物胶束紫杉醇（pm-Pac）与顺铂-溶剂型紫杉醇（sb-Pac）一线治疗晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）的多中心随机Ⅲ期研究 [A multicenter randomized phase III study of Cisplatin-polymeric micelle paclitaxel (pm-Pac) vs Cisplatin- solvent-based paclitaxel (sb-Pac) in first line advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC)] ”的成果（摘要号MA13.11）。
关键信息
1.pm-Pac联合顺铂显著改善客观缓解率（ORR，独立审查委员会在意向治疗人群中评估）：
pm-Pac组和sb-Pac组的ORR分别为50.3%和26.4%，P <0.0001；
鳞癌亚组：58.6% vs 37.1%，P=0.0054，RR 1.58；
非鳞癌亚组：44.2% vs 18.6%，P<0.0001，RR 2.38。
2.pm-Pac联合顺铂显著改善无进展生存（PFS，研究者在意向治疗人群中评估）：
中位PFS为6.4个月vs 5.3个月，HR 0.66，P=0.0006。
3.总生存（OS，研究者在意向治疗人群中评估）数据尚不成熟，mOS为18.0个月vs 16.4个月。
4.pm-Pac组患者可接受比sb-Pac组更高剂量的紫杉醇，而毒性没有显著增加：
3~5级治疗相关不良事件：75.7% vs 77.7%；
4级中性粒细胞减少：28.7% vs 39.2%。
5.该项Ⅲ试验达到了主要终点。pm-Pac方案将会成为aNSCLC的新标准化疗选择。
背景
自2002年以来，双联化疗一直是aNSCLC的一线标准治疗，其ORR约为17%~22%，mOS约为7.4~8.1个月。 顺铂-白蛋白结合型紫杉醇与sb-Pac相比，仅可增加ORR（33% vs 25%），并未改善mPFS（6.3个月 vs 5.8个月）和mOS（12.1个月 vs 11.2个月）。因此，该新的化疗方案仍不能满足临床需求。 紫杉醇具高度疏水性，在水中的溶解度非常低，常用聚乙氧基蓖麻油（Cremophor EL）和乙醇（50:50）作为增溶剂。然而，Cremophor EL具有可引起周围神经病变、需预先服药以避免过敏反应等特点，限制了溶剂型紫杉醇的使用剂量和临床应用。 注射用pm-Pac制剂是一种由纳米粒子包裹的紫杉醇胶束组成的新型给药系统。体外实验显示，聚合物胶束改善药物递送：在胶束内，药物分子被胶束壳保护免于酶促降解；胶束足够大，可阻碍药物在非靶组织中的外渗，并防止从肾小球滤出；胶束大小不足以被肝脏和脾脏的单核吞噬细胞系统清除；胶束可通过增强渗透性和保留效应，而被动地积聚在肿瘤部位。此外，紫杉醇胶束不含Cremophor EL，因此无需常规预先用药预防过敏反应。pm-Pac的临床效果值得期待。 pm-Pac的Ⅰ期研究显示，ORR为33.3%（6/18例），并且毒性可控。方法
研究者于2015年5月至2018年1月从24个临床中心纳入448例未接受治疗的ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者，按2:1随机分入pm-Pac组或sb-Pac组（图1）：
pm-Pac组：接受pm-Pac 230 mg/m2和顺铂70 mg/m2，d1，3周为一个治疗周期；如果未观察到预设的毒性作用，则从第二个治疗周期起将pm-Pac的剂量递增至300 mg/m2）；
sb-Pac组：接受sb-Pac 175 mg/m2和顺铂70 mg/m2，每3周一次。
图1 研究设计
研究按分期和组织学对患者分层。主要终点是独立审查委员会（IRC）和研究者（INV）在意向治疗人群中评估的ORR。次要终点包括PFS、OS和安全性。数据截止日期为2019年1月26日。结果
300例患者被分入pm-Pac组，148例被分入sb-Pac组。两组患者的基线特征平衡。非鳞癌和Ⅳ期的患者比例在pm-Pac组分别为57.3%和81.0%，在sb-Pac组分别为58.1%和81.8%。 在pm-Pac组，73.2%患者的pm-Pac剂量增加至300 mg/m2，0.7%患者减少至184 mg/m2。pm-Pac组和sb-Pac组减少剂量的患者比例分别为31%和25.7%（图2）。
图2 患者剂量调整情况
pm-Pac组患者的ORR显著优于sb-Pac组，IRC评估ORR分别为50.3%和26.4%（P<0.0001），INV评估ORR分别为50.2%和28.4%（P<0.0001，图3）。
图3 意向治疗人群的客观缓解率
按组织学分层，对于鳞癌患者亚组，pm-Pac组和sb-Pac组的ORR分别58.6%和37.1%（P=0.0054）；对于非鳞癌亚组，pm-Pac组和sb-Pac组ORR分别为44.2%和18.6%（P<0.0001，表1）。
表1 不同组织学亚组患者的客观缓解率
此外，Pm-Pac组患者可接受比sb-Pac组更高剂量的紫杉醇，而毒性没有显著增加（图4）。
图 4 从第二个治疗周期开始 增加pm-Pac剂量患者的ORR和安全性
pm-Pac组mPFS显著优于sb-Pac组（6.4个月vs 5.3个月）；OS数据尚不成熟，mOS分别为18.0个月和16.4个月（图5）。
图5 研究者评估的患者无进展生存和总生存情况 在不良反应方面，pm-Pac组和sb-Pac组患者≥3级不良事件（AE）发生率分别为80.0%和79.7%，3~5级治疗相关AE分别为75.7%和77.7%，4级中性粒细胞减少分别为28.7%和39.2%，均未发现新的安全性问题（表2和表3）。 表2 两组的治疗相关不良事件
表3 主要治疗相关不良事件
结论
该项Ⅲ期试验达到了主要终点。与sb-Pac相比，pm-Pac治疗显著改善患者的ORR和PFS，pm-Pac方案应是aNSCLC的新标准化疗选择。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界WCLC报道组（辛迪）
责任编辑：Sharon
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