Cell特别关注 三篇文章揭示饮食限制对免疫反应的复杂调控

撰文 | 淼淼

责编 | 兮

近年来，有研究发现卡路里冗余与机体低慢性炎症有关，这可能是导致代谢综合征、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病的关键因素。1917年，美国三位生物学家在用大鼠进行营养研究的相关实验时发现降低食物的摄入量可以提高大鼠的生理机能。1935年，美国康奈尔大学的生物学家在此基础上发现将食物中碳水化合物降低25%左右，中年以后，小鼠患慢性疾病的风险大大降低。随着进一步的研究，研究人员发现热量限制能够改善慢性炎症，但是对调控机制知之甚少。

2019年8月22日，Cell杂志同时发表了三篇文章详细报道了禁食和严重卡路里限制对不同免疫细胞水平和定位及其机制的影响。同时南加州大学生物科学系衰老研究所Roberta Buono和Valter D. Longo教授针对这三篇研究成果进行了详细的评论。

第一篇是日本庆应大学药学院药学部生物化学系Koji Hase教授及其团队发表题为Fasting-Refeeding Impacts Immune Cell Dynamics and Mucosal Immune Responses的文章。

肠粘膜屏障不仅包括肠上皮，还包括建立二线屏障的潜在免疫系统。肠粘膜免疫应答的特征在于向粘膜表面产生二聚体或聚合免疫球蛋白A（IgA）。分泌型IgA在宿主防御病原体时，能够抑制微生物代谢物渗透，调节肠道菌群。为了有效诱导S-IgA反应，肠腔中的抗原被用于肠相关淋巴组织，例如Peyer’s patches（PPs），是肠道粘膜免疫的主要诱导部位。研究人员发现禁食会减少了PPs中的50％淋巴细胞的水平。在禁食期间，初始B细胞会迁移至骨髓，在重新喂食后，淋巴细胞的数量恢复，但是免疫细胞的组成明显发生变化。在禁食期间， IgA + B细胞水平的降低主要是由于细胞凋亡造成的。同时，研究人员发现营养信号对于维持基质细胞的CXCL13表达至关重要。重新喂食时，基质细胞感知营养信号，上调CXCL13的表达，招募初始B细胞。因此，营养信号对于维持肠道免疫稳态至关重要。

第二篇是美国国立卫生研究院Yasmine Belkaid教授及其团队发表题为The Bone Marrow Protects and Optimizes Immunological Memory during Dietary Restriction的文章。

免疫记忆是适应性免疫系统的一个主要特征，它通过允许宿主快速有效地控制随后的挑战而赋予生存优势。这种反应依赖于记忆T细胞的能力。在稳定状态下，记忆T细胞稳态受各种细胞因子及转录因子的调控。在整个生命过程中，记忆T细胞稳态也面临着许多挑战，包括在降低营养等压力期间的持久性和维持保护功能。然而，禁食或者饮食限制对记忆T细胞稳态的影响仍及是不清楚的。白色脂肪组织（WAT）是记忆T细胞的储存库。虽然在饮食限制期间WAT减少，但是骨髓（BM）中脂肪形成增加。研究人员发现饮食限制会诱发全身性的免疫应答反应，导致二级淋巴器官和血液中循环记忆T细胞群数量大大降低，但骨髓中记忆T细胞数量增加，这种反应由糖皮质激素协调。饮食限制期间，BM中脂肪细胞和营养因子数量增加。增加的脂肪细胞和BM营养因子促进BM中记忆T细胞的积累。BM中T细胞的积累，提高对感染和肿瘤的抵抗能力。

第三篇是美国西奈山伊坎医学院肿瘤科Miriam Merad教授及其团队发表题为Dietary Intake Regulates the Circulating Inflammatory Monocyte Pool的文章。

早期的研究发现超重或肥胖个体在经历饮食限制后，血液中促炎性细胞因子减少，限制饮食诱导的体重减轻对患者全身性炎症具有益处。间歇性禁食能够降低基底促炎细胞因子水平，包括TNFα，IL-6和IL-1b。研究人员首先使用质量细胞计数法在禁食前和禁食期间对健康，体重正常的人的血液循环细胞进行分析。引人注目的是，他们发现禁食显著减少了循环单核细胞的数量，并且在小鼠中获得了类似的结果。机制研究显示：短时间禁食可在不影响抗菌免疫力的情况下改善炎症性疾病。短期禁食减少健康人和小鼠中循环单核细胞的数量，降低单核细胞的代谢和炎症反应，该过程的调节取决于膳食葡萄糖和蛋白质水平。具体地，肝细胞中低能量传感器（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活剂受体α（PPARα）对全身CCL2产生的抑制，从而减少单核细胞数量。这些结果表明，禁食可改善慢性炎症性疾病，同时不会影响急性感染性炎症和组织修复过程中单核细胞的紧急动员。热量摄入和肝脏能量传感器决定了血液和组织的免疫调节，并将饮食习惯与炎症性疾病的结果联系起来。

南加州大学生物科学系衰老研究所Roberta Buono 和 Valter D. Longo教授针对这三篇研究成果发表了When Fasting Gets Tough, the Tough Immune Cells Get Going—or Die的评论。对禁食和严重卡路里限制对不同免疫细胞水平和定位及其机制的急剧和复杂影响进行了详细的总结。

饮食限制的定义非常复杂，包括一系列干预措施，包括长期但略微减少卡路里摄入量（限制热量），不限水禁食，完全禁食，实施过程可以是间歇性的，短期的，限时喂养（持续时间少于24小时），定期或者长期（持续超过48小时）。这些饮食限制的方法具有一个共同点，都能够下调涉及生长和细胞分裂的进化保守的信号通路（包括IGF1和mTOR途径）。然而，在过去几年中，人们越来越认识到慢性饮食限制，短期或者长期禁食可能免疫反应产生非常不同的影响。其原因是：（1）卡路里限制是慢性的，不包括再喂养阶段，这对于各种器官间歇性和定期禁食引起的细胞重编程和再生效应很重要；（2）热量限制与更严重的禁食干预相比，热量限制对参与细胞死亡和干细胞活化的信号传导途径造成相对较小的影响。禁食或禁食后再喂食的循环已被证明可促进造血干细胞的活化和免疫细胞的再生，调节肠道微生物群，改善各种小鼠自身免疫模型的病理学，并促进T细胞依赖性杀死癌细胞。然而，饮食限制或者更严重的是对免疫系统影响的机制仍然知之甚少。

这三项新成果，发现不同程度的饮食限制对免疫反应产生不同的调控，显示对免疫反应的这些调控呈现饮食限制方式的依赖效应。

第一篇专注于肠道免疫反应，他们发现多次非限水禁食减弱了小鼠的免疫应答能力。在这项研究中，PPs中大部分IgA + B细胞的丢失是由细胞凋亡引起的。在PPs中，禁食下调单核细胞中的CCL2-CCR2，记忆T细胞中的CXCL12-CXCR4以及初始B细胞中的CXCL13-CXCR5。再次喂养后，这些信号传导途径恢复，导致细胞组成发生重大变化。值得注意的是，这些结果与先前的研究结果一致，非限水禁食可以促进肠道微生物群的变化。

同样，第三篇发现细菌感染或伤口愈合后48小时非限水禁食快速减少单核细胞代谢和炎症反应。相比之下，第二篇发现非限水禁50％的卡路里摄入，表现出对感染和肿瘤的抵抗能力增强。这些研究提出了完全缺乏营养素而非部分禁食条件可能导致一些免疫障碍的可能性。

这三篇文章一起证明了不同形式的饮食限制对单核细胞、B细胞和T细胞水平的有效且复杂的影响。毫无疑问，某些形式的禁食或者特定组合的禁食可以促进有效的免疫调节作用。研究结果以及临床数据表明未来饮食限制有可能单独或与药物联合使用，对抗自身免疫性疾、癌症以及免疫系统的疾病。