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两个胰岛素？能够和平共处吗?
2019年8月22日，中华医学会第十八次全国内分泌学学术会议在武汉开幕，会议囊括内分泌各类疾病，其中糖尿病领域的首个可溶性双胰岛素-德谷门冬双胰岛素备受关注。 下面我们就来一探究竟。
01
合二为一：长效和速效的最佳组合
首个可溶性双胰岛素——德谷门冬双胰岛素（IDegAsp）由基础胰岛素（70%德谷胰岛素）与餐时胰岛素（30％门冬胰岛素）组成。
图1 德谷门冬双胰岛素的组成
德谷门冬双胰岛素的德谷胰岛素组分和门冬胰岛素组分在体内各自发挥独立的降糖作用，成为彼此的最佳搭档，一同造就了首个可溶性双胰岛素，一天一次注射，能够同时控制空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）。
02
合而不同：双组分独立存在于制剂中
德谷门冬双胰岛素注射液为无色溶液。制剂中，德谷胰岛素以可溶的、稳定的双六聚体结构存在，每个双六聚体由两个单六聚体组成，每个单六聚体由六个胰岛素单体组成，而门冬胰岛素则以单六聚体结构存在，二者在结构上相互独立，保持各自的化学稳定性（图2）。
图2 德谷门冬双胰岛素两种组分在制剂中独立存在
值得一提的是，除德谷胰岛素之外的长效胰岛素类似物，包括地特胰岛素和甘精胰岛素，均无法与速效胰岛素组合制成双胰岛素：
地特胰岛素在常规制剂的条件下，与速效胰岛素类似物组合，会形成混合六聚体，导致两种胰岛素的药代动力学发生变化（图3）。
图3地特胰岛素与门冬胰岛素组合的挑战
甘精胰岛素在pH 4的制剂中可溶，在皮下组织中性环境呈微沉淀物状态，但目前的速效胰岛素类似物均需储存在pH 7.4的制剂中（图4）。
图4甘精胰岛素与门冬胰岛素组合的挑战
03
各司其职：双组分全面控糖
▎长效组分控制空腹血糖
德谷门冬双胰岛素皮下注射后，德谷胰岛素双六聚体可在皮下注射部位形成稳定的可溶性德谷胰岛素多六聚体长链，在皮下形成胰岛素储库。随着锌离子弥散，多六聚体末端逐渐分离出德谷胰岛素单体，从而缓慢和持续地将德谷胰岛素释放，使其进入到血液循环中。德谷胰岛素单体与白蛋白进行紧密的、可逆的结合抵达主要靶组织，并激活胰岛素受体从而促进葡萄糖的摄取和利用（图5），为患者提供长效、平稳降糖的基础胰岛素覆盖。
图5 德谷胰岛素在体内发挥长效作用的途径
▎速效组分控制餐后血糖
德谷门冬双胰岛素皮下注射后，门冬胰岛素六聚体迅速解离为门冬胰岛素单体被吸收入血，并随血流抵达主要靶组织，激活胰岛素受体发挥速效胰岛素的作用（图6）。
图6 门冬胰岛素在体内发挥速效作用的途径
因此，德谷门冬双胰岛素注射后，基础组分提供持续平稳的基础胰岛素覆盖，而餐时组分迅速起效，提供餐时覆盖，更好地模拟生理性胰岛素分泌模式。
▎临床优势
基于这种独立互补，协作创新的机制，德谷门冬双胰岛素作为胰岛素起始和强化方案，具有独特的优势。
对于起始胰岛素治疗的患者，Onishi研究表明，与甘精胰岛素相比，德谷门冬双胰岛素每日一次注射治疗26周后HbA1c降幅达到优效；HbA1c达标率提高了19%，安全达标率提高18%；确证性低血糖事件数降低27%，夜间确证性低血糖事件数降低25%（图7）。
图7 起始治疗患者使用德谷门冬双胰岛素的获益
对于需要胰岛素强化治疗的患者，step by step研究表明，基础胰岛素控制不佳的患者，与甘精联合1~3针门冬胰岛素相比，在注射次数更少，剂量更少的前提下，德谷门冬双胰岛素一天一次/一天两次方案疗效达到非劣效，治疗26周显著降低夜间确证性低血糖风险45%，治疗38周显著降低夜间确证性低血糖风险39%（图8）。
图8 强化治疗患者使用德谷门冬双胰岛素的获益
此外，德谷门冬双胰岛素使用简单，用前无需混匀，可随主餐每日一次或每日两次给药。
作为首个可溶性双胰岛素，德谷门冬双胰岛素两种互补的活性成分独立存在并发挥作用，更好地模拟生理性胰岛素分泌模式，是胰岛素的又一次革新，未来或将造福更多中国糖尿病患者。
参考文献：
[1] Brunner GA，et al.Diabet Med，2000，17: 371-375.
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[5]Onishi et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:826–32.
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