持续反应时间14.8个月！急性髓系白血病靶向药物吉列替尼临床数据更新

　　吉列替尼是一种激酶抑制剂。2018年11月28日，美国FDA批准其用于治疗复发或难治性FLT3突变的急性髓系白血病(AML)成年患者。

　　商品名：XOSPATA

　　通用名：gilteritinib（吉列替尼）

　　厂家：安斯泰来制药

　　规格：40mg*90

　　美国获批：2018年11月

　　获批适应症：FLT3突变的急性髓系白血病

　　推荐剂量：每日一次，每次120mg

　　吉列替尼可抑制多种受体酪氨酸激酶，包括FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3)。吉列替尼在表达FLT3的外源细胞(包括FLT3- ITD、FLT-TKD等)中表现出抑制FLT3受体信号传导和增殖的能力，并诱导表达FLT3- ITD的白血病细胞凋亡。

　　 临床数据

　　中期分析

　　吉列替尼的疗效在ADMIRAL试验(NCT02421939)中进行了评估，该试验入组的是FLT突变的成年AML复发或难治性患者。所有患者每次接受吉列替尼120mg，每日一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

　　吉列替尼的疗效是根据达到完全缓解(CR)/伴血循环恢复的完全缓解(CRh）的患者比例以及CR/CRh持续时间(DOR)确定的。

　　中期分析结果表明，所有患者中，达到 CR/CRh 的患者比例为为21%，中位 DOR 为4.6个月；达到 CR 的患者比例为11.6%，中位 DOR 为8.6个月；达到 CR h 的患者比例为9.4%，中位 DOR 为2.9个月。

　　最终分析

　　ADMIRAL试验的最终分析包括371名成年患者，他们随机接受吉列替尼（每次120 mg，每日一次）或预先指定的化疗方案治疗。预先指定的化疗方案包括高强度联合化疗和低强度联合化疗。

　　两组患者（吉列替尼 VS 化疗）的人群特征为：中位年龄均为62岁，<65岁的患者比例为57% VS 60%，男性占47% VS 44%，白人占59% VS 60%，亚洲人占28% VS 27%，黑人或美籍非裔占6% VS 6%。ECOG评分为0-1的患者比例为83% VS 85%。

　　未经治疗的复发性AML患者占61% VS 60%，难治性AML患者占39% VS 40%。FTL3-ITD突变的患者占87% VS 91%，FLT3-TKD突变的患者占9% VS 8%，两种突变均有的患者占3% VS 0%。之前未接受过FLT3抑制剂治疗的患者占87% VS 89%。

　　最终分析包括对总生存期（OS）的评估，即从随机化到因任何原因死亡的时间。

　　最终分析结果表明，两组患者（吉列替尼 VS 化疗）的中位 OS 为9.3个月 VS 5.6个月， CR 为14.2% VS 10.5%，中位 DOR 为14.8个月 VS 1.8个月。

　　吉列替尼组与高强度化疗组中，达到 CR 的患者比例为15.6% VS 14%，吉列替尼组与低强度化疗组中，达到 CR 的患者比例为12.2% VS 2%。

　　吉列替尼组中，达到 CR/CRh 的患者比例为22.6%， DOR 为7.4个月。对于达到CR/CRh的患者，首次反应的中位时间为2个月。

　　 不良反应

　　XOSPATA组 VS 高强度化疗组

　　吉列替尼组最常见的 不良反应 有：肌痛/关节痛（38% VS 29%）、转氨酶升高（31% VS 16%）、疲劳/心神不安（24% VS 13%）、便秘（20% VS 15%）、发热（17% VS 31%）、发热性中性粒细胞减少（17% VS 44%）、恶心（15% VS 38%）、皮疹（15% VS 31%）……

　　吉列替尼组最常见的 3~4级不良反应 有：发热性中性粒细胞减少（17% VS 44%）、转氨酶升高（10% VS 7%）、肌痛/关节痛（1% VS 4%）、疲劳/心神不安（1% VS 3%）、发热（1% VS 6%）、皮疹（1% VS 3%）、呼吸困难（1% VS 9%）、咳嗽（1% VS 0%）、黏膜炎（0% VS 7%）。

　　XOSPATA组 VS 低强度化疗组

　　吉列替尼组最常见的 不良反应 有：转氨酶升高（36% VS 15%）、发热性中性粒细胞减少（27% VS 12%）、肌痛/关节痛（22% VS 17%）、疲劳/心神不安（21% VS 22%）、水肿（20% VS 12%）、发热（11% VS 17%）、黏膜炎（20% VS 17%）……

　　吉列替尼组最常见的 3~4级不良反应 有：发热性中性粒细胞减少（26% VS 12%）、转氨酶升高（9% VS 2%）、肌痛/关节痛（2% VS 0%）、疲劳/心神不安（4% VS 2%）、水肿（1% VS 0%）、黏膜炎（1% VS 2%）、便秘（1% VS 0%）、呼吸困难（3% VS 5%）、皮疹（2% VS 0%）。

　　发生在 ≤10% 的患者中的其他临床显著不良反应包括:心电图QT延长(9%)、过敏性(8%)、胰腺炎(5%)、心脏衰竭(4%)、心包积液(4%)、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病(3%)、分化综合征(3%)、心包炎、心肌炎(2%)、大肠穿孔(1%)和后部可逆性脑病综合征(1%)。

　　 实验室异常数据

　　吉列替尼组最常见的 实验室异常数据 有：丙氨酸转氨酶升高（5% VS 2%）、碱性磷酸酶升高（1% VS 0%）、天冬氨酸转氨酶升高（5% VS 3%）、血钙降低（1% VS 5%）、肌酸激酶增加（1% VS 0%）、磷酸酶降低（3% VS 9%）、血钠减少（5% VS 8%）、甘油三酯增加（1% VS 0%）。

　　吉列替尼组最常见 实验室异常数据 有：丙氨酸转氨酶升高（7% VS 2%）、天冬氨酸转氨酶升高（5% VS 0%）、血钙降低（3% VS 0%）、肌酸激酶增加（1% VS 0%）、磷酸酶降低（4% VS 8%）、血钠减少（6% VS 5%）、甘油三酯增加（2% VS 0%）。

　　 警告注意事项

　　分化综合征

　　可逆性后部脑病综合征

　　QT间期延长

　　胰腺炎

　　胚胎毒性

　　参考资料：

　　https://xospata.com