起底神药神经节苷脂：疗效与安全存争议，医生提醒用药须极其谨慎

8月12日，南方都市报报道了一些患者因为使用了神经节苷脂这一药物导致罹患致人瘫痪的罕见疾病的事件：《注射“神经节苷脂”后变瘫痪，70余名患者揭开“神药”冰山一角》。报道发出后不到12个小时，阅读量超200多万，还有多位读者留言或联系南都记者继续反映该药存在的问题。

那么，报道中提及的神经节苷脂药物，到底是怎么样一种药？南都记者通过调查，起底神药神经节苷脂。

7月初，国家卫生健康委发布了第一批国家版“重点监控合理用药药品目录”，共20个药物。这些药物号称有助于增加主要治疗药物的作用，或有助于疾病（功能紊乱）预防、辅助治疗，亦称为辅助用药。

这类药里，有一些既不针对病因也不针对症状，在实践中适应症宽泛，甚至有滥用的嫌疑，临床效却不显著，一般未获得行业疾病诊疗指南推荐，因此又被业界称为“神药”。

在首批20个国家重点监控的辅助用药名录中，有一个神经营养类药物“神经节苷脂”，在业内更是争议颇多。

早在上世纪90年代，不少国家就因为这一药物潜在的严重不良反应而做出“撤市”决定。

而在中国，多年来，神经节苷脂苷脂不仅市场地位稳固，且销售成绩惊人。近几年，尽管辅助用药监管趋严，但神经节苷脂2018年仍位列等级医院药品采购金额前20位。

对于可能的严重不良反应，原国家食药监总局2016年已要求生产企业在说明书中增加警示内容。2017年，两家国外生产企业巴西TRB制药厂和阿根廷TRB制药厂生产的神经节苷脂（商品名为“重塑杰”和“施捷因”）先后被“停售禁用”，理由是在境外生产现场检查中发现生产和质量管理问题。

争议疗效

1992年，著名橄榄球队纽约喷气机队球员防守截锋Dennis Byrd，在和队友相撞后颈椎骨折。手术留住了他的性命，但这位防守球员不幸瘫痪。一位世界著名的脊椎损伤专家，尝试用一种“神秘的试验性”药品——Sygen，为Byrd治疗。

Sygen的中文名字，就是在中国畅销多年的重塑杰。但在当时，Sygen仅是一种意大利药厂生产的新药品，研究稀缺、疗效成疑。在纽约时报27年前的报道中，称这款新药可能因医好Byrd而一举成名，也可能就此沦为另一种不起作用的神秘药物。

Sygen并没有治好这位防守截锋。事实上，FDA至今未批准该药品在美国上市。在美国媒体鲜有的几次报道中，该药品也一直被冠以“试验”的前缀，使用前必须申请，申请者中就包括中国体操运动员桑兰。

在欧洲，因疗效成疑、用药风险等原因，Sygen也被多国下架。与此同时，Sygen和其核心成分神经节苷脂，却在中国迎来了春天。

国家药监局国产药品数据库显示，目前国内有神经节苷脂注射液生产许可的制剂（不包括原料药）生产厂家有7家，分别为： 黑龙江哈尔滨医大药业有限公司、北京四环制药有限公司、北京赛升药业有限公司、齐鲁制药有限公司、长春翔通药业有限公司、吉林英联生物制药有限公司和西南药业股份有限公司 。

这些产品被批准的适应症包括：血管性或外伤性中枢神经系统损伤、帕金森病。

除此以外，步长制药生产的两款药品——复方脑肽节苷脂注射液和复方曲肽注射液，吉林四环制药和吉林振澳制药生产的脑苷肌肽注射液是含有神经节苷脂成分的复方注射剂。

根据药品说明书信息，复方脑肽节苷脂注射液每1ml含神经节苷脂0.24mg；复方曲肽注射液每1ml含神经节苷脂0.3mg；脑苷肌肽中神经节苷脂的含量也为0.24mg/ml。

数据显示，神经节苷脂的前五大生产厂家为齐鲁制药(60.03%)、哈尔滨医大药业(14.22% )、西南药业(7.16%)、北京赛升药业(5.73%)和长春翔通(5.10%)。

值得一提的是，在这些公司中，吉林四环是北京四环的全资子公司，吉林振澳又是吉林四环的全资子公司。吉林四环对长春翔通控股80%。也就是说，仅四环制药系内部就有4家公司生产含神经节苷脂的药物。

“在国外的药品销售金额排行榜上，神经节苷脂这药连影儿都见不到。”长期在网络上科普用药安全的前北京和睦家医院药师门诊主任冀连梅早在三年前就曾注意到神经节苷脂的用药风险。

北京某三甲医院一位做神经重建的外科医生对南都记者说，自己虽然从事的是神经重建，但从来不用这些药，大量机构给很多病人不加节制地使用诸如鼠神经生长因子、神经节苷脂、脑苷肌肽等药物，滥用现象触目惊心。

三年前，冀连梅曾和团队里的另一名药师牟金金一起对神经节苷脂的药物做过文献检索和分析，结论是：“（该药物）既没有有效的证据证明其疗效，也没有有效的证据证明其安全性。”

对于急性脊髓损伤，两个随机对照研究共涉及797位患者，结果表明在死亡率、行动和感觉的改善、生活质量方面都和安慰剂之间无统计学意义的差异，没有证据支持神经节苷脂在急性脊髓损伤患者中的益处。

2002年美国神经外科医师协会发表的急性脊髓损伤药物治疗循证指南指出将神经节苷脂纳入治疗标准和治疗指南的证据都是不充分的，它的临床益处未被证实，可以作为一种辅助治疗选择。

不过，这个说法到2013年就被进一步否定了。2013年指南的更新版指出，在急性脊髓损伤患者中不推荐使用神经节苷脂。

急性脊髓损伤药物治疗循证指南（2013版）

此外，对于急性缺血性脑卒中，一项系统评价共纳入12个随机对照临床（RCT）研究，共2265位患者，同样发现和安慰剂之间死亡率和功能指标的改善无统计学意义的差异，且治疗组有1例患者发生了吉兰-巴雷综合征，7例出现皮疹的不良反应。

而对于帕金森病，一些小样本研究发现神经节苷脂或许可以改善帕金森病患者的症状和减缓其疾病进展。国内一篇系统评价纳入2个RCT研究, 共125位患者，显示可以改善帕金森患者的运动功能。

争议不良反应

根据施普林格的药理学百科辞典，“单唾液酸四己糖神经节苷脂注射剂”（GM1，简称“神经节苷脂”）这一药物最早是由一家意大利制药企业Fidia研发的神经保护剂，适应症主要是帕金森症。

单唾液酸四己糖神经节苷脂，系从猪脑或牛脑中提取（国内市场上的神经节苷脂主要提取自猪脑）。

《世界卫生组织药物信息》一书中也提到了这一药物：在意大利获得批准上市后，神经节苷脂的适应症包括：糖尿病神经病变、脊髓损伤等，同时作为没有针对某种适应症的“神经营养药物”，神经节苷脂成为了一种被广泛使用的药品。至少有3家意大利药企生产销售这一药品。

不过，1993年12月，在讨论1600万份处方和数个吉兰-巴雷综合征病例后，意大利药品委员会决定对神经节苷脂药物“撤市”。

对神经节苷脂药物安全性的担忧，最早是意大利医生提出的。在1989-1991三年间，一些医生同时报告了8起使用神经节苷脂之后导致吉兰-巴雷综合征的病例。

1993年，意大利学者Gianluca Landi等报道了24例使用神经节苷脂后出现吉兰-巴雷综合症的病例，提示外源性神经节苷脂的使用与吉兰-巴雷综合征的发生密切相关。该文章指出，一般情况下格林巴利综合征的发生率约为1.6/10万，但使用外源性神经节苷脂的患者发生格林巴利综合征的几率增加了200倍。

在意大利之前，1989年，德国也决定撤市神经节苷脂药物，因为该国的医生也报告6例患者用药后发病吉兰-巴雷综合征的情况。

吉兰-巴雷综合征（Guillian-Barre综合征或格林巴利综合征），又称急性特发性多神经炎或对称性多神经根炎。临床上表现为进行性上升性对称性麻痹、四肢软瘫，以及不同程度的感觉障碍。少数严重者可引起致死性呼吸麻痹和双侧面瘫。

不过，目前吉兰-巴雷综合征的病因与发病机制目前尚未完全阐明，其和神经节苷脂药物使用的关系并没有确切的研究，存在争议。

2003年意大利研究者所做的一项研究对数个意大利省份观察了近十年后，发现在当地药监部门对神经节苷脂药物做出撤市之后，该地区的吉兰-巴雷综合征发病率并未明显下降。

西班牙的一项研究也发现，经常使用神经节苷脂的地区，吉兰-巴雷综合征的发病率并不高于未使用的地区。

然而，也有实验室研究通过给日本家兔用从牛脑内提取出的神经节苷脂药物，从而让兔子患上“急性运动轴索性神经病变”，这是吉兰-巴雷综合征的一种类型。这一“被发病”的兔子出现了突然的四肢无力，并且神经节苷脂的抗体升高。

《世界卫生组织药物信息》一书中援引一篇研究文章中的说法称，“除非有大型的流行病学研究对神经节苷脂药物的风险有更清晰的认识和界定，各国的监管部门应该考虑到，有大量的患者可能在用药同时面临一种虽然罕见但却严重的药品不良反应。”

进口原研药曾被药监局禁用

就在欧洲决定禁用神经节苷脂药物的同一时期，神经节苷脂药物进入了中国，并陆陆续续进入17个省份的地方医保增补目录，获得医保基金支持。

20世纪90年代末，巴西的医药公司生产的“重塑杰”和阿根廷的医药公司生产的“施捷因”神经节苷脂，获得当时的国家食品药品监督管理局批准，在国内上市。经历国外的禁用风波，神经节苷脂在国外市场表现并不出色，但在中国被广泛使用，销量极为惊人，而且在临床上使用十分广泛，覆盖神经内科、神经外科、儿科等多个领域。

据医药行业媒体报道，除了巴西和阿根廷外，神经节苷脂仅在中国上市。美国食品药品监管局FDA并未批准神经节苷脂在美国上市，而是采取可以经申请允许后同情用药的管理方法。

米内网的数据显示，单唾液酸四己糖神经节苷脂2017年在中国公立医疗机构终端销售额达到52.29亿元，较2016年下降了17.9%。丁香园Insight数据库则显示，2018年，神经节苷脂药物的销售额为39.5亿元。

这还不包括含神经节苷脂的复方药物。前述数据库显示，脑苷肌肽注射液2017年的销售成绩是32.67亿元。2018年则为22亿元。

步长制药的财报显示，复方脑肽节苷脂注射液2018年带来收入为5.05亿元，复方曲肽注射液2018年带来收入3.55亿元。

步长制药2018年年度报告

赛隆药业董事长蔡南桂则在一次采访中表示，GM1注射液的成功研发，带出该公司的第二个发展小高峰。

大约在2004年之后，国产神经节苷脂这一药物纷纷上市。国家药监局的数据库显示，最早获得生产许可的企业是“齐鲁制药”。据相关行业分析，国产神经节苷脂一度占据了90%的市场份额。

后来，进口的“重塑杰”和“施捷因”又因为“存在重大安全风险”先后被药监部门停止销售、使用，神经节苷脂完全国产化。

2017年6月，原国家食药监总局发布《关于暂停销售使用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液的公告》，通报总局组织开展进口药品境外生产检查，发现“重塑杰”的生产工艺与注册工艺不一致，存在重大质量安全风险，决定在中国境内暂停销售、使用和进口。

2017年10月，原国家食药监总局再次发布公告，“施捷因”因生产和质量管理不符合中国《药品生产质量管理规范》而被暂停在中国境内销售、使用和进口。

进口药被暂停使用，国内仍有多家医药公司生产销售的神经节苷脂继续雄踞神经类药品销售额榜首。

值得注意是，长沙市第三医院药学部的多位医生，分析某院2018年1-6月的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液使用情况后发现，在1435例患者中，有242例存在超说明书适用证用药的现象，占比近2成。

对于神经节苷脂可能引发吉兰-巴雷综合征的情况，原国家食药监总局2016年也发布通知，要求修订神经节苷脂的药品说明书，包括在说明书的“注意事项”部分增加有关内容：

“国内外药品上市后监测中发现可能与使用神经节苷脂产品相关的吉兰-巴雷综合征病例。若患者在用药期间（一般在用药后5—10天内）出现持物不能、四肢无力、弛缓性瘫痪等症状，应立即就诊。吉兰-巴雷综合征患者禁用本品，自身免疫性疾病患者慎用本品。”

中国医生提醒用此药须“极其谨慎”

中国的医生对神经节苷脂的这种不良反应也早有警示。

早在2001年，已故的中国人民解放军总医院（301医院）神经内科主任匡培根就通过临床观察发现，在14000例使用神经节苷脂类治疗的患者中，至少20例出现神经系统疾病，如侧索硬化症或吉兰-巴雷综合征。

2014年，吉林大学第一医院神经内科团队发表文章，报告了7例在注射了神经节苷脂之后病人患上吉兰-巴雷综合征的案例。通过和非外源性的吉兰-巴雷综合征患者比较，研究者发现，外源性神经节苷脂导致疾病严重程度较重，呼吸衰竭发生比率较高。

一篇医疗圈内的文章指出，由于神经节苷脂钠注射液的适用对象多为缺血、缺氧、脑损伤等病情较为危重的患者，其可能不容易被药物不良反应监测系统发现或易被病情掩盖。

2018年，吉林大学第一医院神经内科又回顾分析了5年内该科收治的14例由神经节苷脂药物引发的吉兰-巴雷综合征患者，这些患者病情较重，预后不佳。文章认为，部分医疗机构“对神经节苷脂引发严重不良反应的认识不足，药物说明也应当加以补充”。

该科2019年3月又在神经科学杂志(Frontiers in Neurology)上发表了一篇最新研究。其结论强调，对于出现血-神经屏障受损的患者，要使用神经节苷脂的药物需要“极其谨慎”。

这是2019年3月发布的最新研究

在这项研究中，有12名药物导致的吉兰巴雷综合征患者，其中有7人发生过创伤或者经历过手术，他们有不同程度的血液-神经屏障障碍。血-神经屏障(blood-nerve barrier,BNB)是一种类似血-脑屏障的屏障系统，可以选择性地限制血液和周围神经系统之间的物质交换。

这种先天保护屏障一旦出现损害，许多潜在的抗原成分就可以从血液进入神经系统，并在神经系统中诱导免疫应答。在此之前，国外也有研究认为，吉兰巴雷综合征更容易发生在存在血液-神经屏障障碍的患者身上。