2019年8月1日，美国国立卫生研究院的研究人员在 JCI Insight 杂志发表研究论文。通过使用反义寡核苷酸(ASO)减慢了小鼠瘙痒病（由朊病毒引起的退行性中枢神经疾病）的进展，并大大延长了小鼠的寿命。这是人类首次成功治疗朊病毒病。
朊病毒（prion virus），严格来说不是病毒，不含核酸而仅由蛋白质构成，是一类可自我复制并具感染性的小分子疏水性蛋白质，能引起哺乳动物和人的中枢神经系统病变。
人类朊病毒病是一种无法治愈的、致命的神经退行性疾病，通常表现为快速展行性痴呆。不管病因是散发性的、遗传性的还是获得性的，也不管临床名称是克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS综合征，所有的朊病毒病均由一个单一的分子机制导致。即都是由PRNP基因编码的朊病毒蛋白(PrP)的构象从其固有折叠形式(细胞朊病毒蛋白或PrPC)到一种自我复制的错误折叠形式(骚痒病朊病毒蛋白或PrPSc)的变化引起的。
朊病毒的发现之旅
1957年，美国科学家盖杜谢克（Daniel Gajdusek，1923－2008年）在巴布新几内亚东部高地发现一个土著部落Fore族，Fore族有很多人得了一种被称为库鲁病的怪病，潜伏期较长，前期患者仅感头痛及关节疼痛，继之出现共济失调、震颤、不自主运动，后者包括舞蹈症、肌阵挛等，在病程晚期出现进行性加重的痴呆，神经异常。患者多在发病3～6个月内死亡。
起初，盖杜谢克以为库鲁病是遗传病，后来他发现Fore族有食用已故亲人的脏器以示怀念的习俗，盖杜谢克经过研究发现，库鲁病是一种经消化道传播的未知致病因子的传染性疾病。
在盖杜谢克的劝说下，Fore族废除了这一习俗，库鲁病从此绝迹，再未发现新的病例。
盖杜谢克，图片来自诺贝尔奖官网
因发现了库鲁病这种新型的致病和传播机制，并消除了这种致命性疾病，盖杜谢克荣获1976年的诺贝尔生理学或医学奖。而库鲁病的致病源正是后来被发现的Prion（朊病毒）。
克雅氏病是一种罕见的主要发生在50-70岁之间的可传播的脑病，受感染的人可以有睡眠紊乱，个性改变，共济失调，失语症，视觉丧失，物理，肌肉萎缩，肌阵挛，进行性痴呆等症状，并且会在发病的一年内死亡。该疾病早在1922年就被发现，但一直不清楚致病原因，也无法医治。克雅氏病发病率非常低，不足百万分之一，目前全世界每年有6000多人患病。
1982年，美国生化学家史坦利·布鲁希纳（Stanley Prusiner，1942年-）在Science杂志发表论文，成功分离出导致克雅氏病的致病因子，并将其命名为Prion（朊病毒）。
1991年，史坦利·布鲁希纳在Science杂志发表论文，揭示了朊病毒的致病机制，从而阐明了动物瘙痒症以及人类克雅氏病等致病原因。
这两篇论文的作者都只有布鲁希纳一个人，厉害了
史坦利·布鲁希纳，图片来自诺贝尔奖官网
因发现朊病毒及阐述其致病机理，布鲁希纳荣获了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。
朊病毒的不解之谜
中心法则
中心法则，是现代生物学中最重要最基本的规律，现代生物学的理论基石，该法则最早由DNA双螺旋结构的发现者之一弗朗西斯·克里克于1958年提出。
根据中心法则，遗传信息的流动方向为：DNA→DNA（DNA的自我复制），DNA→RNA（转录），RNA→蛋白质（翻译），以及逆转录病毒的RNA→RNA（RNA的自我复制），RNA→DNA（逆转录）。
然而，朊病毒（prion）是蛋白质，不含有任何DNA和RNA，也就是没有遗传物质，但是却能自我复制和传播疾病。朊病毒是生物，但看起来却又违背了“中心法则”，朊病毒的发现让现代生物学的理论基石摇摇欲坠。
阮病毒的致病机制
1991年，发现朊病毒后的第9年，布鲁希纳成功阐明了朊病毒的致病机制。
朊病毒（prion）实质是一类具有感染性的特殊蛋白，朊病毒（SC型PrP型蛋白）接触到了生物体内正常的C型PrP蛋白，导致C型的变成了SC型，通过蛋白变构来批量复制自己。
所以，朊病毒依然是由基因编码的，通过改变正常PrP蛋白的构象来实现自我复制和传播疾病。
还好，现代生物学的理论基石——中心法则不需要修正了。
严格说来，朊病毒这个翻译名称并不合适，因此现在也用朊粒或朊蛋白来称呼prion。
各种类型的朊病毒
自朊病毒发现以来，科学家们陆续在人类、动物、植物、真菌和细菌中发现了朊病毒。其中人的朊病毒病已发现4种：库鲁病、克雅氏病、GSS综合症及致死性家族性失眠症。
2019年1月21日，西北农林科技大学生命科学学院许晓东课题组在 Nature Communications 杂志发表研究论文，首次发现由病毒编码的朊病毒，该发现将朊病毒从细胞生物扩展到了非细胞的病毒世界，证实了朊病毒在自然界的普遍存在。
朊病毒所导致的疾病
目前，人类已发现多种由朊病毒导致的疾病，如在人类中传播的库鲁病、克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS综合征等等，以及在动物中传播的疯牛病、羊瘙痒症等等。
人类的朊病毒病，一旦发病就无药可医，通常在一个月内死亡。动物的朊病毒病，如疯牛病和羊瘙痒症，不但给畜牧业造成巨大损失，而且还会通过使用牛羊肉而传播给人类。
除了库鲁病，因为发病局限于一个小部落内，部落群众不再食用大脑后，库鲁病也就消失了。而其他的朊病毒仍在人间肆虐，目前全世界每年仍有超过6000人因克雅氏病死亡。1986年在欧洲爆发的疯牛病，除了导致数十万头牛的死亡，还导致数十人被感染而死亡。
攻克朊病毒的曙光
影响绵羊和山羊的骚痒症可适用于啮齿动物，与人类朊病毒疾病密切相关，如目前无法治疗的克雅氏病。因此，羊骚痒症是开发人类朊病毒疾病治疗的一个有价值的实验模型。
2019年8月1日，美国国立卫生研究院在 JCI Insight 杂志发表了题为：Antisenseoligonucleotides extend survival of prion-infected mice 的研究论文。在这项最新的研究中，科学家通过使用反义寡核苷酸(ASO)
减慢了小鼠瘙痒病（由朊病毒引起的退行性中枢神经疾病）的进展，并大大延长了小鼠的寿命。
反义寡核苷酸(ASO)是一种合成化合物，可以抑制特定蛋白质的形成。
在这项研究中，美国国立卫生研究院的科学家们将ASO注入已经感染了骚痒病的小鼠的脊髓液中，或在注射后几周内用瘙痒病蛋白质进行攻击。美国生物制药公司Ionis Pharmaceuticals专门设计了两种剂量的反义寡核苷酸（ASO1和ASO2），来降低啮齿类动物的正常朊病毒蛋白补给。
这两种不同剂量的ASO1和ASO2啮齿动物研究分别在蒙大拿州汉密尔顿的落基山实验室(RML，美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所的一部分)和马萨诸塞州剑桥的Broad研究所进行。RML的科学家在感染瘙痒病前14天或感染后7周或15周将ASO1或ASO2注入小鼠体内。
接受ASO1治疗的小鼠平均250天没有出现临床症状，比未经治疗的小鼠(137天)长82%，且比未经治疗的小鼠寿命(259对143天)长81%。接受ASO2治疗的小鼠平均272天没有出现临床症状，比未接受ASO2治疗的小鼠(137天)长99%，且比未接受ASO2治疗的小鼠寿命长98%(283天vs143天)。
在Broad研究所进行的实验中，小鼠在感染瘙痒病前2周和感染后7周分别接受ASO1或ASO2治疗。这两种ASOs都延缓了啮齿类动物的体重降低。使用ASO1和ASO2治疗的小鼠均比未接受治疗的小鼠寿命长，分别长61%(274天vs170天)和76%(300天vs170天)。
RML小组还对ASO进行了针对已确诊的朊病毒病的测试，在小鼠感染痒病17周后(接近临床症状开始时)对其进行治疗。接受ASO1治疗的小鼠平均189天没有临床症状，比未接受治疗的小鼠(142天)长33%。它们也显示出较慢的疾病进展，且比未经治疗的老鼠寿命长55%(244天对157天)。
研究人员计划将他们对痒病的研究扩展到人类朊病毒疾病。其他研究人员已经在针对阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿氏症的ASO治疗患者身上看到了有希望的初步结果。
从发现的第一个人类朊病毒病库鲁病以来，至今已62年，人类揭示朊病毒的致病机制至今也已近30年。这项最新研究，向最终攻克朊病毒病迈进了一大步，人类从未如此接近战胜朊病毒！
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