中国自主研发，抗艾滋病新药塞拉维诺进入临床研究，靶向CCR5基因

　　1981年6月5日，美国疾病预防控制中心第一次报道艾滋病，目前全世界有3690万人感染艾滋病，死亡人数达到1200万，其中中国有75万左右艾滋病患者，艾滋病危害极大，死亡率极高，对全人类的健康产生了极大的威胁，虽然“鸡尾酒疗法”能够有效控制艾滋病进展，但至今仍未研制出根治艾滋病的特效药物，也还没有可用于预防的有效疫苗。

　　近期，抗艾滋病领域捷报频传，先是出现了史上第二个被成功治愈的艾滋病患者“伦敦病人”。然后是《柳叶刀》杂志报道，抗逆转录病毒疗法成功降艾滋病传染风险降为0。以及《自然·通讯》杂志报道，通过基因编辑技术实现了动物体内艾滋病病毒的完全清除。人类离彻底消灭艾滋病越来越近。

　　近日，抗艾滋病领域迎来了来自中国的好消息。

　　由中国科学院上海药物研究所和中国科学院昆明动物研究所合作开发的抗艾滋病化学1类新药塞拉维诺(Thioraviroc)获得国家药品监督管理局颁发的临床试验通知书，同意开展临床试验。塞拉维诺也成为了国内首个获批进入临床研究的CCR5受体拮抗剂。

　　获得性免疫缺陷综合征，简称艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的传染病。HIV病毒可分为HIV-1和HIV-2两种亚型，其中HIV-1致病力强，是引起艾滋病的主要病原体。

　　HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体有两个，分别是CCR5和CXCR4。CCR5作为G蛋白偶联因子超家族（GPCR）成员的细胞膜蛋白，通过靶向CCR5来抑制艾滋病受到越来越多的关注。

　　尤其是2018年11月26日，贺建奎进行的“基因编辑婴儿实验”，通过CRISPR/Cas9基因敲除CCR5基因，以期获得天然抵抗艾滋病的个体。该研究受到国内外的强烈谴责。

　　贺建奎的做法过于极端，但是靶向CCR5基因的抑制剂却是一个很有前途的抗艾滋病方法。

　　早在2007年，美国食品药品监督管理局FDA就已经批准了一款CCR5抑制剂——马拉维诺(Maraviroc)，该抑制剂由辉瑞和葛兰素史克联合研发。

　　此次获批开展临床试验的塞拉维诺，是由上海药物所柳红研究员、蒋华良院士和吴蓓丽研究员课题组以及中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员课题组组成的科研团队联合开发。

　　2013年9月20日，吴蓓丽研究员在Science杂志发表论文，解析了人CCR5与CCR5抑制剂马拉韦罗结合后的分辨率达到2.7埃的晶体结构。为实现基于结构的抗艾滋病药物发现奠定基础。

　　2018年9月20日，柳红、吴蓓丽、郑永唐等在Journal of Medicinal Chemistry杂志发表论文，该研究改在开发了靶向CCR5的新型抑制剂。

　　据了解，蒋华良课题组通过计算机辅助药物设计，采用基于结构和改变代谢途径的药物设计策略，设计新结构类型CCR5拮抗剂。

　　柳红课题组通过高效合成技术开展CCR5拮抗剂的多轮结构改造和成药性优化。

　　吴蓓丽课题组解析了马拉维诺和多个CCR5拮抗剂与CCR5受体的复合物晶体结构。

　　郑永唐课题组开展CCR5拮抗剂的HIV病毒抑制活性筛选。科研团队在此基础上，紧密合作进行深入结构修饰、药效评价和成药性优化，发现候选药物塞拉维诺——一种具有全新骨架的CCR5拮抗剂。

　　临床前研究结果显示，与现有唯一针对CCR5靶点的临床药物马拉维诺相比，塞拉维诺对CCR5受体具有更好的拮抗活性，对多种艾滋病病毒株、临床株以及耐药株的抑制活性和治疗指数优于上市药物马拉维诺或与其相当。塞拉维诺具有良好的大鼠和犬的药代动力学特性，种属差异小、对CYP450酶无抑制和诱导作用，无潜在的药物-药物相互作用；安全性良好。塞拉维诺及其系列化合物目前已获得美国、欧洲、俄罗斯、韩国和澳大利亚等国的专利授权。

　　目前该项目现正在开展临床I期研究的准备工作。

　　论文链接：

　　https://science.sciencemag.org/content/341/6152/1387.long

　　https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b01077

　　本文由生物世界原创发布。