张宏教授：从肾内科角度，CREDENCE研究该怎么看？

来源 | idiabetes

导语

近日，全球首项降糖药的肾脏结局研究CREDENCE结果公布，本刊已陆续发布系列相关文章。临床上，肾内科与内分泌科同为糖尿病肾病治疗的主战场，本期特别邀请CREDENCE研究中国区负责人、北京大学第一医院肾科专家张宏教授，从肾内科角度来解析CREDENCE研究结果及其临床启示。

张宏教授 北京大学第一医院

CREDENCE研究主要肾脏结果一览

CREDENCE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入4401例2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者，在标准治疗基础上，以1:1比例随机接受卡格列净100 mg/d（n=2202）或安慰剂（n=2199）治疗。基线时，绝大多数患者接受了包括RAAS抑制剂在内的CKD标准治疗，其中ACEI或ARB达到每日最大耐受剂量。

与安慰剂相比，卡格列净：

显著降低主要终点——肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险达30%（P=0.00001）；

显著降低肾脏特异性复合终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏死亡）风险达34%（P<0.001）；

显著降低终末期肾病风险达32%（P=0.002）；

有效降低白蛋白尿（UACR）达32%（95%CI：-36~-28）；

显著延缓eGFR下降，每年2.74 ml/min/1.73 m2；

降低透析、肾脏移植或肾脏死亡风险达28%（95%CI：0.54~0.97）。

亚组分析显示，不同肾功能或蛋白尿水平的患者经卡格列净治疗后，终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的主要终点风险均有降低。

此外，CREDENCE研究再次验证了卡格列净的心血管获益（显著降低MACE和心衰风险），小结如下：

既往CVOT研究也有肾脏终点，

CREDENCE研究又有何特殊？

1、终点事件级别不同：

CREDENCE是真正以肾脏硬终点为主要终点的研究

首先，从设计上来说，已完成的SGLT2抑制剂CVOT研究（包括EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program和DECLARE）虽然也显示该类药物的肾脏保护效应，但肾脏结局均非主要终点，而是次要终点或事后分析。以DECLARE研究为例，其主要终点为心血管结局，肾脏结局仅为次要终点。而CREDENCE研究则明显不同，这是降糖药物中第一项以肾脏结局作为主要终点的RCT研究，所以其得出的肾脏保护作用的结论较CVOT研究更有力，支持卡格列净具有强的肾脏保护作用，可降低真正的肾脏硬终点。

2、纳入人群差异大：

CREDENCE研究专门针对肾病高危人群

其次，从入选人群特点来看，CVOT主要针对心血管高危人群，而CREDENCE研究则专门针对肾病高危人群，这是两个完全不同类型的研究人群。CREDENCE研究中，基线时患者平均eGFR 56 ml/min/1.73 m2，60%患者eGFR<60 ml/min/1.73 m2，中位UACR为927 mg/g，约90%患者UACR>300 mg/g。可以看出，与已完成的CVOT研究相比，CREDENCE入组患者基线肾功能水平更低、尿蛋白水平更高。在这类肾脏高危人群中能够有延缓肾脏疾病进展的硬终点获益，CREDENCE研究意义非凡。

因此，无论从研究设计还是入组人群来看，CVOT研究的肾脏终点结果均无法与CREDENCE研究相提并论。迄今为止，CREDENCE研究是首个也是唯一得出降糖药物肾脏硬终点获益的临床研究，卡格列净也因此成为全球首个肾脏硬终点获益的降糖药。

CREDENCE研究会否改变糖尿病肾病的治疗原则，推动肾脏指南更新？

值得注意的是，CREDENCE研究是在目前标准治疗基础上，包括降糖、降压、降脂、抗血小板治疗，且使用RAAS抑制剂的比例在99%以上，加用卡格列净后仍获得了额外的肾脏和心血管获益，这个结果充分肯定了卡格列净的肾脏保护作用。我相信该研究结果将来肯定会加入糖尿病合并肾脏病治疗指南中，这相当于ⅠA级别证据，指南会有所更新。而在临床实践中，实际应用可能会先于指南。在肾科就诊的糖尿病肾病患者更偏晚期一点，更符合CREDENCE研究入组患者的情况。

对临床上不同程度肾功能损害的患者，卡格列净都能带来获益吗？

CREDENCE研究中，入组患者eGFR处于30~90 ml/min/1.73 m2，其中27%患者eGFR 30~45 ml/min/1.73 m2。亚组分析结果显示，对于不同eGFR亚组患者，卡格列净均能降低肾脏事件风险。而对于eGFR 30~45 ml/min/1.73 m2的患者，卡格列净显著降低主要终点风险达25%。

在临床实践中，至少基于这项研究，对于类似患者可考虑在标准治疗基础上联合应用卡格列净。需要指出，虽刚开始用药时eGFR可能会有所下降，临床上需密切关注容量变化，但长期应用卡格列净可显著延缓eGFR下降。

卡格列净肾脏保护的机制可能有哪些？

从目前证据来看，管球反馈是卡格列净肾脏保护的最主要机制。卡格列净通过改善管球平衡，减少入球小动脉的扩张程度，降低肾小球囊内压，从而发挥肾脏保护作用。但除此之外，卡格列净还可通过降糖、降压、减少容量等多重作用来保护肾脏。目前的实验室研究和临床试验还支持，卡格列净可减少氧化应激，降低肾内局部RAAS活性，并有抗炎、抗纤维化的作用，但具体更多机制仍需进一步探索。