现在市场上常见的叶酸补充剂大部分原料都是合成叶酸（Folic acid），尤其是国内；再次是国外近年来研制的活性叶酸所使用的5-甲基四氢叶酸钙盐以及最新一代叶酸所使用的5-甲基四氢叶酸葡萄糖胺盐。
根据叶酸补充剂的原料技术发展历史来分，叶酸可分为四代：
第一代：
食物叶酸（Folate）
，富含叶酸的绿叶蔬菜及动物肝脏等；
第二代：
合成叶酸（Folic Acid）
，采用四甲氧基丙醇和对氨基苯甲酰-L-谷氨酸为主要原料与三氨基嘧啶硫酸盐反应生成；
第三代：
5-甲基四氢叶酸钙盐（(6S)-5-methyltetrahydrofolate calcium salt）
，比第二代具有更高的生物活性；
第四代：
5-甲基四氢叶酸葡萄糖胺盐（(6S)-5-methyltetrahydrofolate glucosamine salt）
，如德国的Unifolate优利叶活性叶酸。
对比不同原料的叶酸来说，新一代都是在前一代的基础上来弥补缺点或者功能明显优于上一代。如第一代的食物叶酸，虽然说存在广泛，但其稳定性差，容易受到光热等影响，流失严重，利用度低且不便于长期储藏。合成叶酸相比食物叶酸具有更好的稳定性，以年为期都不会影响其作用；但过量的合成叶酸容易产生非代谢叶酸（UMFA），已有研究表明，长期积累UMFA会对身体产生潜在毒性；同样过量的合成叶酸还会掩盖维生素B12的缺乏症状，延误诊断。
第三代和第四代有一个共同的优点就是采用5-甲基四氢叶酸盐为原料，而此种结构的是人体吸收的主要叶酸形式，称之为活性叶酸，我们所摄入的食物以及叶酸补充剂都要经过相关酶（MTHFR等）作用后还原成活性叶酸；而第三代和第四代叶酸就能直接被人体吸收和利用，其优点尤其在人体MTHFR基因突变时变得突出。
第四代叶酸相比第三代叶酸具有更长久的稳定性，更高的生物利用度，更高的水溶性以及更安全。优利叶活性叶酸显示出非凡的持久化学稳定性，即使在几个月后也能保证纯度完全不变，并且1年内的分析减少量小于1%，便于处理和储存。
除高化学稳定性外，与参考化合物（6S）-5-甲基四氢叶酸钙盐（1.1 g/100 ml）的轻微溶解性相比，Unifolate优利叶活性叶酸在水中的溶解度惊人地高（大于1 g/ml）。Unifolate优利叶活性叶酸的可溶性是钙盐的100倍。高水溶性意味着产品可能更好地被粘膜细胞吸收，这可能有助于进入血液和循环，从而提高生物利用度。综合实验表明，与（6S）-5-甲基四氢叶酸钙盐相比，Unifolate优利叶活性叶酸的生物可利用性高出10%。
在一系列已发表和未发表的实验性人类临床试验和动物研究中，广泛研究了（6S）-5-甲基四氢叶酸和Unifolate原料的安全性。根据对现有数据的关键评估，独立专家小组确认Unifolate的原料是“公认的安全的”（“GRAS”），用作传统和医疗食品中叶酸的来源。
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