这些天检验君辗转反侧
想弄清楚检验圈内的一个现象
于是认真整理了一些资料
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简单的对话可以发现检验科老师的严谨工作态度，他们在追求质量的同时也在不断简化临床实验的操作流程。一般的肿瘤标志物检测都是用血清作为样本，若产品建议用血浆，对于临床来说就需要多采一管抗凝血，多一次额外的重复检测。
1 什么是ProGRP？
胃泌素释放肽（GRP）是在1978年由McDonald从猪的胃组织中分离得到，具有促胃泌素分泌的作用。在成人体内，GRP仅存在于神经组织和小部分肺的神经内分泌细胞中，水平很低且不稳定而不容易被检测[2]。
胃释放肽前体（ProGRP），是GRP的前体，在血浆中能稳定存在，人ProGRP有三种剪接异构体，但羧基末端有一个共同序列区，即31-98片段。大量研究证实ProGRP水平能够代表GRP水平和GRP基因表达，是一种新的肿瘤标志物[3]。
2 临床意义是什么？
ProGRP的血浆水平为小细胞肺癌的诊疗提供了新思路。
（1）早期诊断
ProGRP对SCLC早期诊断价值更高，ProGRP在临床确诊SCLC复发前35ｄ就已开始升高，而NSE则在临床确诊SCLC复发20ｄ后才开始升高[4]。
（2）诊断
ProGRP诊断灵敏度和特异度优于NSE，ProGRP和NSE诊断SCLC的灵敏度分别为47%~86%和54%~61%，特异度分别为85%~97%和60%~80%[5]。
（3）临床分期
Ⅲ、Ⅳ期ProGRP诊断SCLC的灵敏度（79.6％）明显高于Ⅰ、Ⅱ期（61.8％），表明ProGRP对SCLC的临床分期有较好的价值[6]。
（4）治疗监测及预后评估
NSE是逸脱性酶，化疗后细胞崩解可一过性升高，ProGRP是分泌型肽，在肺癌患者和健康人血中浓度差异很大。小细胞肺癌广泛期ProGRP水平显著高于局限期，有远处转移者显著高于无远处转移者。SCLA复发时，83％患者ProGRP水平再次升高，较临床症状出现平均提前35天[7-8]。
(5)ProGRP与NSE联合检测
《中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）》指出肿瘤标志物的联合检测意义。ProGRP和NSE诊断SCLC的灵敏度分别为84.17％与65.00％，特异度分别为92.00％与85.33％。两者联合检测对SCLC的诊断灵敏度可达93.33％，特异度达84.00％，表明两者在SCLC诊断中具有一定的互补性，可提高其灵敏度[9-12]。
3 检测结果为什么不稳定？
血浆中的ProGRP比在血清中更加稳定，因为当血液凝固时内源性蛋白酶（丝氨酸蛋白酶）被激活，开始降解ProGRP上的aa78位点。血浆和血清中的ProGRP稳定性差异可能导致血清和血浆样本中该项目检测值的差异。目前ProGRP检测的第一代和第二代产品均不能很好地解决稳定性问题。
0 1 第一代产品：ELISA方法学
ELISA试剂盒选取了能够代表GRP水平的ProGRP31-98长片段作为结合位点进行检测，但选取的片段越长越容易受到的外界的影响。
0 2 第二代产品：进口化学发光法
A公司ProGRP检测试剂盒避开了31-98之间的一些不稳定片段，选择了三个有效结合片段进行检测，但还是会受到凝血酶的影响，将有效片段酶切成31-78和78-98两段，导致检测结果出现偏低或不稳定。
4 如何解决检测结果不稳定？
目前国内已有公司（透景）研发出ProGRP检测的第三代产品，基于化学发光法，该公司研发的ProGRP化学发光定量检测试剂盒在进口（A）的基础上成功避开了aa78这个酶切位点，选取了两个特异性抗体识别位点。
下图是检验君整理的进口（A）与国产（透景T）关于ProGRP检测试剂盒的说明书比较：
下表是患者新鲜血清在模拟实验室操作环境下间隔2，8，24h的三次检测平均结果（该样本室温放置8h后放入2~8℃冷藏）。
可以发现：
（1）在血清放置8h、24h后，A公司检测数值都有明显降低，分别减少了40.8%和57.6%；
（2）A公司的测值表现为不稳定且随着时间测值发生降低，透景的测值在24小时内保持稳定状态。
随着生产研发技术的不断突破，国内市场上生化诊断进口仪器已从封闭走向开放，生化试剂基本实现国产对进口的替代。进口设备上免疫试剂的国产替代之路也势不可挡，国产试剂树口碑，只有质量更好、价格更优惠才能实现差异化竞争，检验君也很期待越来越多的公司参与到国产免疫试剂替代的大趋势中，打破进口仪器的专机专用，创新推动发展。
【参考文献】
[1]YoshimuraT, Fujita K, Kawakami S, et al. Stability of Pro-gastrin releasingpeptide (ProGRP) in serum vs. plasma. TumorBiol 2008;29:224-230.
[2]张志平,陈名声,任丽芬,等.联合检测血清胃泌素释放肽前体和特异性组织多肽抗原在小细胞肺癌诊断中的临床价值[J].现代肿瘤医学,2009, 17(9):1678-1681.
[3]MiyakeY, Kodama T, Yamaguchi K. Pro-gastrin-releasing peptide (31- 98) is aspecific marker in patients with small cell lung carcinoma. CancerRes 1994;54:2136-2140.
[4]NihoS, Nishiwaki Y, Goto K, et al. Significance of serumpro-gastrin-releasing peptide as a predictor of relapse of small celllung cancer: comparative evaluation with neuron-specific enolase andcarcinoembryonic antigen.[J]. Lung Cancer, 2000, 27(3):159-167.
[5]龙欣,唐荣斌,刘永兵.多种肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的临床应用[J].国际检验医学杂志,2012, 33(1):101-102.
[7]牛继国,呼永华,董峰,等.四项肿瘤标记物在肺癌中的表达及其相关因素分析[J].国际检验医学杂志,2011, 32(20):2330-2333.
[9]Yamaguchi K, Aoyagi K, Urakami K, et al. Enzyme-linked immunosorbentassay of pro-gastrin-releasing peptide for small cell lung cancerpatients in comparison with neuron-specific enolase measurement.[J].Cancer Science, 1995, 86(7):698-705.
[10]Okusaka T, Eguchi K, Kasai T, et al. Serum levels ofpro-gastrin-releasing peptide for follow-up of patients with smallcell lung cancer.[J]. Clinical Cancer Research An Official Journal ofthe American Association for Cancer Research, 1997, 3(1):123-7.
[11]王敏,吕萌,史小芹,等.胃泌素释放肽前体和神经元特异性烯醇化酶对小细胞肺癌诊断的差异及联合检测[J].中华检验医学杂志,2013, 36(11):1008-1012.
[12]程真珍,冶薇,封敏.胃泌素释放肽前体对小细胞肺癌诊断和预后的临床意义[J].检验医学与临床,2015, 12(11):1499-1500.
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编辑：徐少卿 审校：方 琪
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