癌症药物的研发与慢性病药物的研发在理念上有一个很重要的区别。在慢性病药物的研发理念中，“不造成伤害（Do no harm）”是首要的，但是抗癌药物有所不同。面对个死亡率很高的恶疾，如何提高疗效，延长和挽救癌症患者的生命成为药物研发的第一目标。
为此，美国FDA专门定义了“治疗窗口狭窄药物”。根据定义多西他赛就属于治疗窗口狭窄的药物 ，对制备工艺的要求极高。因此，带有微胶束系统（micellar system）的泰索帝（多西他赛制剂原研产品）为产品的质量可控性、临床使用有效性和安全性提供了强大的保障。
大自然的恩赐：
能抑制癌细胞生长的太平洋紫杉树皮
1962年，在美国农业部（USDA）工作的植物学家亚瑟·巴克莱（Arthur Barclay）来到华盛顿州的国家森林，搜寻和采集多样性的植物样本，目的是寻找能抑制癌细胞生长的新型天然产物。巴克莱是哈佛大学毕业的植物学家，对太平洋西岸的植被非常了解。在海拔1500英尺处的高地上，巴克莱发现了一小片太平洋紫杉树（Taxus brevifolia），采集了一些样本。
巴克莱采集的太平洋紫杉样本被送到了威斯康星大学校友研究基金会下属的实验室进行初步提取和测试，结果发现树皮的提取物中有抗肿瘤活性。于是，巴克莱又回到原来采集的地点，用口袋装了30磅太平洋紫杉树皮，运到了NCI的另一个协作单位，位于北卡罗莱纳州的三角地研究院（Research Triangle Institute，简称RTI）。
1966年9月，在经历了多次失败之后，RTI的研究人员终于从太平洋紫杉树皮中分离出了一种结晶物质，是抑制癌细胞生长活性的主要来源，把它命名为“紫杉醇”。紫杉醇的结构非常复杂，RTI的研究人员花了整整4年多时间才准确无误地确定下来。
送上门来：
欧洲红豆杉树叶里的新发现
由于天然来源有限，紫杉醇的临床开发进展缓慢。 然而，在针对卵巢癌的临床试验中，紫杉醇显示出了前所未有的响应率，被普遍看好，紫杉醇的大规模生产变得十分紧迫。
1979年底，位于法国伊维特河畔吉夫市的国家科学研究中心（Centre national de la recherche scientifique，简称 CNRS）从研究中心的园区里通过，修路时放倒了园区内上百棵老树欧洲红豆杉。这可是上帝送来的圣诞礼物！当时在研究中心工作的科研人员在皮埃尔·波蒂尔（Pierre Potier）教授的带领下收集了针状的树叶，研磨枝杆，捣碎果实，剖析根须，制作出了各种提取物，并从中寻找可能的活性物质。
欧洲红豆杉
因为当时紫杉醇已经受到普遍关注，所以他们有的放矢，很快就在红豆杉针状的树叶里找到了一个后来被称为10-DAB的紫杉醇类似物，有着与紫杉醇同样的核心结构，只是在侧链上略有不同。
当时在研究中心工作的另一位教授丹尼尔·盖纳德（Daniel Guénard）是抗肿瘤活性测试的专家，他们把这个意外的类似物送到了盖纳德教授的实验室进行测试，结果却是意外的惊喜：比起紫杉醇，这个新化合物的抗肿瘤活性高两倍！
安全性可控：
划时代的植物来源抗癌化疗药之一
新发现的起始原料10-DAB来自树叶，每年可以采集两次（就像采茶叶），是可再生的资源，改变了供不应求的状况。随后，经过皮埃尔·波蒂尔团队对10-DAB不懈地化学修饰研究，终于开创性地实现了多西他赛的半合成。
得到了足够量的多西他赛之后，CNRS与法国药企赛诺菲制药的前身Rhne-Poulenc合作，进行了工艺开发、体内试验评估和毒理学测试。尽管实验的结果十分亮眼，但是从理化性质看，无论是多西他赛还是紫杉醇都不是一个理想的药物分子。它们的水溶性很小，口服无法吸收，做成注射液也是相当的挑战。
Rhne-Poulenc的研究人员绞劲脑汁，终于研究出了微胶束系统技术，在注射液中加入了聚山梨醇酯，也就是现在的原研多西他赛注射液。聚山梨醇酯（Polysorbate ）是一种非离子型表面活性剂及乳化剂，达到临界浓度之后能在水中自动聚集成微胶束（Micelle），将不溶于水的多西他赛分子包裹起来，形成一种亚稳态的均匀溶液。
基于微胶束系统的特殊性，欧美监管部门对于泰索帝仿制药的上市审批都采取了非常审慎的态度， 除了要求提供生物等效性实验数据外，还要求必须确保生产工艺的高度稳定性。
1990年，Rhne-Poulenc实现了泰索帝（原研多西他赛）的工业化生产，开始了全球同步的的临床试验。临床试验的结果显示，多西他赛有良好抗癌活性。1995年，在对红豆杉进行首次研究十五年后，泰索帝在欧洲和美国上市，成为抗肿瘤药物里的一个“重磅炸弹”，是世界上最畅销的五种抗癌药物之一，行销超过86个国家。它曾是Rhne-Poulenc 的明星药物，然后是Aventis， 现在是赛诺菲，它的营业额一度超过15亿欧元。
多西他赛根据美国FDA的定义属于治疗窗口十分狭窄的药物。所谓“治疗窗口”就是指“最低起效浓度”与“最低毒性浓度”之间的差别，FDA明文规定，治疗窗口狭窄药物在生产和使用时必须严格控制，以免发生意外。因为治疗窗口小，制备工艺的差异可能对疗效和安全性产生重大影响，若生产质量控制不精准严格，产品的微观形态或含量变化可能引起治疗失败或严重不良反应。因此，使用了微胶束技术的泰索帝制剂拥有稳健全面的工艺和质量控制。
由于疗效显著，风险可控，如今多西他赛仍然是划时代的植物来源的癌症化疗药物之一。
文/梁贵柏博士
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