【遇见大咖】对话Fred Hirsch教授：肿瘤免疫治疗能否找到精准预测疗效的标志物？

不想错过界哥的推送？

戳上方蓝字“医学界肿瘤频道”关注我们

并点击右上角“···”菜单，选择“设为星标”

亚洲肺癌大会圆桌派：立足临床实践，大咖解读免疫治疗热点问题。

整理丨Chemo

来源丨医学界肿瘤频道

2018年11月8日至10日，由国际肺癌研究学会举办的首届亚洲肺癌大会（IASLC Asia Conference on Lung Cancer, IASCL-ACLC）在广州举行。

会议期间，国际肺癌研究学会（IASLC）的前任首席执行官（CEO）Fred Hirsch教授与来自复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科的胡洁教授、北京大学人民医院胸外科的杨帆教授和中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科的蔡修宇教授就免疫治疗的生物标志物话题进行了深入的探讨和“东西方”碰撞。

在对话过程中，Fred Hirsch教授也介绍了肿瘤免疫治疗在美国的临床实践情况，并就东西方人群差异和肿瘤免疫的个性化治疗等话题阐述了自己的想法。

Fred Hirsch教授在IASLC任职期间，牵头开展的 BLUE PRINT研究在肿瘤免疫治疗领域产生了巨大和深远的影响。该研究评估了四种由不同医药企业研发的肿瘤免疫治疗生物标志物PD-L1的检测试剂，旨在了解用这些试剂以及相对应的病理数据解读平台产生的结果是否具有一致性和互换性，结果对于免疫检查点抑制剂的应用和伴随诊断的发展起到了无可替代的作用。

从左往右：胡洁教授、Fred Hirsch教授、蔡修宇教授和杨帆教授

01

关于肿瘤免疫治疗指南和在美国的临床实践

■ 胡洁教授：

SITC（The Society for Immunotherapy of Cancer)去年发布了《免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议》，蔡修宇教授等将其翻译为中文版本，对中国医生的临床实践具有非常重要的实际指导意义。今年，SITC又推出了针对非小细胞肺癌免疫治疗的共识，此外NCCN指南也刚出了更新版。

这两个共识在NSCLC免疫治疗的推荐上有无差异？

目前在美国的临床实践中，晚期NSCLC常用的免疫治疗策略是什么？

■ Fred Hirsch教授：

就我看来NCCN指南和SITC指南在本质上没有显著差异。这两个指南在免疫单药和免疫联合治疗的建议上都保留了一定的灵活性(Flexibility)。

KEYNOTE-024研究结果显示在PD-L1表达（TPS≥50%）的患者中，帕博利珠单抗单药一线治疗相比含铂双药化疗，显示出显著更优越的疗效。在美国，这个研究结果对于指导临床实践的影响很深远。

虽然，目前我们也看到不少免疫治疗联合化疗的研究结果，比如帕博利珠单抗联合化疗、阿特珠单抗（Atezolizumab）联合化疗和纳武利尤单抗联合化疗，但目前在美国，大多数医生的共识和临床实践是对于PD-L1高表达的患者，推荐其接受帕博利珠单抗单药（一线）治疗， 而对于PD-L1低表达的患者，美国医生更有可能选择帕博利珠单抗联合化疗作为一线治疗方案。

■ 编者总结：

美国指南的推荐与临床实践的现状是，对于PD-L1高表达的NSCLC患者，采取帕博利珠单抗单药治疗，对于PD-L1低表达患者，选用帕博利珠单抗联合化疗治疗。

■ 胡洁教授：

所以，目前美国的临床医生会根据指南或共识，先做PD-L1检测，并根据结果来选择一线免疫治疗方案。

而对于晚期NSCLC二线治疗，CHECKMATE-017，CHECKMATE-057和CHECKMATE-078等研究的结果，二线单药免疫治疗优于化疗，且无论患者的PD-L1表达状态，均可以从免疫治疗中获益。今年，纳武利尤单抗获批用于晚期NSCLC二线治疗。

在晚期NSCLC二线治疗上，我们是否需要检测PD-L1？

如果进行PD-L1表达检测，如何选择检测标本，一线治疗前的标本还是二线治疗前的标本？

■ Fred Hirsch教授：

这是一个有挑战的问题。 二线免疫治疗的定义是一线化疗方案失败之后的治疗方案。但是，目前在美国，患者的临床实践已经发生改变，因为，患者在一线治疗时就已经开始接受免疫治疗，因此您刚刚提到的一线化疗，二线免疫治疗的方案已经不是美国目前的主流治疗策略了。

目前关于一线免疫治疗后疾病进展的患者，如果后续给予二线免疫治疗，我们还没有太多的数据。

在中国，探讨一线化疗，二线免疫治疗这问题的确还有一定的意义。临床研究的数据提示，PD-L1表达越高，免疫治疗的疗效更优。但如果在中国，纳武利尤单抗单药二线治疗NSCLC获批的前提并不包含检测患者的PD-L1表达水平，那可以选择不检测PD-L1表达。

■ 编者总结：

在美国，PD-1单抗已经成为NSCLC的主流一线治疗用药，化疗失败后进行二线免疫治疗的情况已经较少了。

■ 蔡修宇教授：

CHECKMATE-078, 以及CHECKMATE-017和CHECKMATE-057研究结果均显示，二线单药免疫治疗的客观缓解率（ORR）不是很高，在15%-17%。

未来，晚期NSCLC二线治疗是否也可以考虑联合化疗，以期提高疗效？

■ Fred Hirsch教授：

我认为值得进行这方面的研究探索。既往很多单药二线免疫治疗的研究都是在既往接受过一线化疗的患者中进行，但目前我们的临床实践已经发生了巨变，因此我相信有必要进行二线免疫联合化疗治疗的探索。

■ 编者总结：

PD-1单抗联合化疗运用于二线NSCLC治疗值得探索。

02

关于免疫治疗的疗效预测标志物

■ 杨帆教授：

我的问题是关于TMB（肿瘤突变负荷）。最近美国FDA指出，CHECKMATE-227研究结果显示TMB=10mut/Mb无法作为区分有总生存（OS）获益和无OS获益的阀值【美国FDA要求补充纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗高TMB（TMB≥10 mut/Mb）和低TMB（TMB<10 mut/Mb）患者人群的OS数据（先前在国际会议上只公布了PFS结果）。补充数据显示高TMB和低TMB患者人群的OS数据无差异】。

您如何看待TMB的预测价值？

■ Fred Hirsch教授：

我个人的观点是TMB还是一个有潜力的预测免疫治疗疗效的标志物，但目前TMB检测缺乏标准，我们需要一个标准的检测。

目前，我们不知道（检测突变）是用whole exome sequencing（WES），还是只选择部分基因（检查突变）？选择多少基因？阀值是多少？一个检测平台使用的阀值和另外一个平台使用的阀值是怎么关联的？ 所以关于TMB检测当前还有很多问题，我们需要标准。

另外，我个人相信，长远来说，TMB可能不是一个可持续的预测免疫治疗疗效的检测指标。因为，未来，我们会知道不是所有的（基因）突变都是等同的，不是所有的（基因）突变都能够产生免疫性抗原来激发等同的免疫反应。

所以，目前，我对于TMB应用于指导临床治疗的价值持一定的怀疑态度。虽然从科学研究的角度看，对TMB的研究还是很有意思的，但是如果TMB检测无法标准化，（TMB检测结果）就无法应用于广泛的临床实践。这是我个人的观点。

■ 编者总结：

如果TMB检测无法标准化，就无法应用于广泛的临床实践。

■ 杨帆教授：

研究发现，TMB和PFS（无疾病进展生存）获益、ORR（客观缓解率）呈线性相关，您觉得我们是否能找到一个合理的，让人信服的TMB阀值？

■ Fred Hirsch教授：

你的问题是我们是否最终能找到并确定一个合理的TMB的阀值，这是一个很好的问题，但目前我们还没有找到很好的答案。

在一些研究中用了10mut/Mb，在bTMB（blood TMB）的研究中，用了16 mut/Mb作为阀值。至少，我们需要做一个研究比较两种不同的阀值，看一个阀值是如何与另外一个阀值相关联。

未来，我们可能需要组合多个标志物检测方案来预测免疫治疗疗效。目前我们趋于比较一种（标志物）检测是否比另外一种更好。但未来我们可能需要标志物检测组合，而我相信PD-L1检测会包含在组合方案中。

■ 编者总结：

未来我们可能需要检测多个标志物来预测免疫治疗疗效，PD-L1检测会包含在这个组合检测方案中。

■ 蔡修宇教授：

PD-L1和TMB是两个相对独立的疗效预测标志物，是否可以联合使用来预测疗效？

■ Fred Hirsch教授：

他们是独立的两个标志物。PD-L1高表达的患者和TMB高的患者，代表了两类不同的人群，重叠交叉的部分较少。这是为什么我觉得可以组合这两种检测。

■ 蔡修宇教授：

目前来自西方人群的研究多采用TMB=10mut/Mb作为阀值。来自中国人群的研究数据显示，TMB相比于高加索人群更低，此外，男性TMB高于女性，吸烟者高于不吸烟者，骨转移患者高于脑转移患者。您认为中国人群是否需要对TMB阀值进行自己的验证？用10 mut/Mb作为TMB阀值对于中国人群不一定合适？

■ Fred Hirsch教授：

目前对于这一问题，我们还没有很好的答案，但这一问题值得进一步探索。中国目前有很多临床研究正在进行，有必要在这些临床研究中探寻与中国患者相关的TMB阀值。

■ 胡洁教授：

您刚刚提及TMB检测的标准化。目前，PD-L1表达是预测一线免疫治疗疗效的重要生物标志物，是否有必要对PD-L1表达标准化？对此，您有无经验可以分享给中国医生，尤其是病理科医生，如何使得PD-L1的IHC检测标准化？

■ Fred Hirsch教授：

IASLC 发起的BLUE PRINT 1和BLUE PRINT 2项目的结果已经给予了明确的回答。BLUE PRINT系列研究和其它的研究均证实，Dako公司的22C3和28-8，与Ventana公司的SP263这三个抗体的检测结果一致性较高，没有显著差异。

但如果是关于PD-L1表达阀值的探索，这是另一个问题。目前不同公司在各自主导的临床研究中使用不同的检测试剂，设立不同阀值，我对此有不少困惑。

■ 编者总结：

运用22C3，28-8与SP263这三个检测PD-L1的试剂所产生的结果一致性比较高。

■ 蔡修宇教授：

免疫治疗的疗效预测生物标志物一直是我们研究和讨论的热门话题。既往在化疗阶段，我们探讨了ERCC1、UGTA1等标志物，但我们失败了；在抗血管生成治疗上，我们评估了VEGFR、VEGF等标志物，虽然这些研究探索发表了很多的文章，但多是阴性结果。

免疫治疗的机制也非常复杂，我们无法寻找到确定的靶点，未来是否也会如化疗和抗血管生成治疗一样，无法定义非常合适的人群？是否可以把免疫治疗看作可以针对所有患者，只要排除不合适免疫治疗的人群，比如对于毒副作用不耐受的患者？

■ Fred Hirsch教授：

这是一个很难回答的问题。你的问题是个体化的免疫治疗是否可能实现，我们是否能找到精准预测疗效的免疫治疗生物标志物。

我认同PD-L1和TMB都不是完美的免疫治疗生物标志物。虽然，目前很多实验室都在寻找新的、特异性更高的生物标志物来预测疗效，但我们目前尚未取得显著进展。

所以目前我们只能使用当前已有数据支持的生物标志物，比如我们今天讨论涉及的TMB检测，虽然仍需要标准化；PD-L1，我们已经开展了标准化研究。总体而言，检测PD-L1表达是具有临床意义的，而且也应用与临床实践，虽然它仍不是最佳的疗效预测标志物。

■ 编者总结：

检测PD-L1表达已在临床研究和实践中展示其具有临床意义，虽然它还不能称为是一个最完美的预测疗效的生物标志物。

03

免疫治疗的疗效和毒副作用差异性探讨

■ 蔡修宇教授：

我的一个学生进行了一项荟萃分析，对比了抗PD-1和PD-L1单抗用于晚期NSCLC二线的疗效，结果发现抗PD-1单抗疗效优于抗PD-L1单抗疗效；近期发布的另一项研究也发现了相似的现象。

这一疗效差异是否和PD-1单抗以及PD-L1单抗的作用机制有关？

PD-1单抗可以同时阻断PD-1与PD-L1/L2的结合，而PD-L1单抗只能阻断PD-1和PD-L1的结合，所以PD-L1单抗的疗效会弱一点，但副作用，比如间质性肺炎的发生率会少一点。您觉得有这个可能吗？

■ Fred Hirsch教授：

关于免疫治疗，我们仍然面临众多问题有待解决，很多问题目前并没有确定但答案。荟萃分析这一研究方法很好，但荟萃分析并不一定能回答所有的问题，也不一定能够告诉我们确定的答案。因为荟萃分析通常纳入了很多设计不同的研究。PD-1和PD-L1单抗这两类药物在二线治疗NSCLC上的疗效可能存在差异，但仍有待进一步确认。

■ 蔡修宇教授：

另外一个问题是关于药物副作用。对PACIFIC研究结果的亚组分析显示，无论是在治疗组还是对照组，亚裔人群的间质性肺炎发生率均高于高加索人群。在中国，很多的研究提示中国人群免疫治疗相关的间质性肺炎发生率高。您认为在不同种族中，免疫治疗的毒副作用存在差异？

■ Fred Hirsch教授：

目前关于不同种族患者的不良事件（AE）发生率，我们还没有确切的数据，但是我认为不同种族人群之间的AE发生率的确存在差异，尤其接受免疫治疗时。目前，关于免疫治疗在高加索和亚裔人群中的药物毒性差异，尚不能下定论，但理论上而言，两类人群是可能存在差异的。

■ 杨帆教授：

我的问题是关于病理科医生在NSCLC新辅助治疗时评估疗效的方法和在治疗转移性NSCLC时评估治疗疗效时所用的RECIST方法上的差异。

目前免疫治疗用于III期患者的新辅助治疗阶段，通常采用病理缓解率评估，研究显示，患者接受纳武利尤单抗治疗的ORR为45%。在一些研究中，免疫治疗可以取得80%的深度病理缓解。而在晚期患者中，单药免疫治疗的ORR多采用RECIST标准评价，ORR的数值低很多。这一ORR的差异是因为两类患者疗效评价系统的不同？还是因为不同分期患者，接受免疫治疗的疗效存在差异？

■ Fred Hirsch教授：

首先，对于早期患者的缓解率评价，标准不一，因此新辅助免疫治疗的疗效评价需要标准化。IASLC和美国FDA去年召开了一个会议，旨在将新辅助免疫治疗的疗效评价标准化，研究发表在JTO杂志上。

■ 杨帆教授：

不同分期的患者接受免疫治疗的获益程度是否存在差异？

■ Fred Hirsch教授：

这是可能的，虽然目前还没有非常明确的研究显示不同分期患者的疗效差异，但两者可能会存在差异。目前对于早期的患者，我们需要将疗效评价标准化，进而可以进行不同研究的直接对比。

■ 编者总结：

PD-1单抗和PD-L1单抗在临床应用所显示的疗效和安全性上都可能存在差异；不同人种对PD-1单抗的反应可能存在差异；PD-1单抗治疗对于不同分期的NSCLC患者的疗效也可能存在差异。