从诊断到治疗，细数难治性突眼5大可能原因！
报道专家｜上海瑞金医院王曙教授
记者｜渝小苏
摄影｜小飞侠
来源｜医学界内分泌频道
甲状腺相关眼病（TAO）是临床上常见的眼眶疾病。中重度活动性TAO的首选治疗为糖皮质激素冲击，然而冲击后约20%~30%的患者治疗效果不佳，还有部分患者激素治疗好转后存在再度恶化的风险，也称复燃，这些患者临床处理十分棘手。
在中华医学会第十七届全国内分泌学学术年会上，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的王曙教授做了《难治性TAO的原因与对策》报告。王教授从临床实践出发，对临床常见的难治性TAO提出了5点可能原因与对策。
图：王曙教授演讲现场
一
诊断不明
TAO主要根据临床表现和辅助检查进行诊断，要注意和其他眼科疾病进行鉴别，例如：
1. 颈动脉-海绵窦瘘：一般指颈内动脉海绵窦段的动脉壁或其分支发生破裂，以致与海绵窦之间形成异常的动静脉交通。多见于外伤。主要症状包括搏动性突眼、颅内血管杂音、眼结膜充血和水肿等。
2. 眼眶炎性假瘤：是一种特发性、良性、非特异性的炎症，按照病理组织学改变可分为淋巴细胞浸润型、纤维组织增殖型和混合型3型。本病多见于成年患者，高发年龄为40~50岁。通常单眼发病，常伴有锐痛。
3. 眼眶转移性肿瘤：癌细胞血行播散至眶部以后，当其发生于或蔓延至眼球的赤道部之后便引起眼球突出。其发生和发展较良性肿瘤和同年龄组的原发于眼眶的恶性肿瘤为快，常伴有眼睑和结膜水肿。
TAO的Bartly诊断标准
（1）眼睑退缩：合并以下体征或检查结果之一就可诊断。
①甲状腺功能异常：患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；
②眼球突出：突出度大于20mm；
③视神经功能障碍：视力下降、瞳孔反射、色觉、视野异常、无法用其他病变解释；
④眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增粗。
（2）缺乏眼睑退缩的眼征的情况下，必须具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一：眼球突出、眼外肌受累或视神经障碍，并排除其他眼病引起的类似症状。
对策：在临床上遇到突眼合并甲状腺功能异常的患者，一定要注意详细询问病史、体检，同时加强多学科合作，排除眼科其他疾病。
二
一般情况差
甲状腺功能的控制显然有利于TAO眼部症状的改善。既往研究显示，TAO的发生与未控制的甲减相关。同位素治疗甲亢之后，晚期调整甲减状态也将增加TAO发生的风险。
值得注意的是，吸烟也会加重TAO的症状，并且影响治疗效果，使得眼部症状更易加重或复发。
对策：在治疗TAO时，一定要积极调整甲状腺功能。有吸烟史的患者督促其戒烟，包括避免二手烟环境。
三
用药时机不对
TAO的自然病程分为炎性活动期和静止期，症状会在活动期逐渐加重达到顶峰，病情进展到一定程度后进入静止期，症状随后自行缓解。如果在活动期早期进行干预治疗，可以显著降低疾病最终的严重程度。如果等到静止期再治，疗效将大打折扣。
如何判断TAO的活动度呢？临床上最常用的是CAS评分。
图：CAS评分表（来自现场幻灯片）
为了进行更准确的活动性判断，临床医生还常常需要依靠影像学检查评估TAO的活动情况。在MRI检查中，脂肪和含水组织都可在T1、T2加权显像上信号明亮，因此脂肪组织可能会干扰对眼眶水肿的判断。而短T反转顺序技术（STIR，又称压脂序列）能够选择性地显示眼部脂肪组织高信号表达，且SIR（信号强度比值）与CAS有很强相关性，可以作为眼病活动性及检测疗效的有效指标。
表：有助于评估TAO活动性的影像学检查
对策：接诊TAO时，一定要注意合理评估TAO的疾病活动状态，尽量在活动期积极治疗，事半功倍。
四
激素反应性差
糖皮质激素是中重度活动性TAO的首选治疗，使用激素时必须考虑到激素的使用方式、剂量、疗程、是否联合用药等因素。
1、使用方式：2016欧洲Graves眼病协作组(EUGOGO)对甲状腺相关眼病给出了治疗流程。可以看到，其中并未建议应用口服激素或眶周注射激素的治疗，而统一推荐静脉激素。
图：2016EUGOGO甲状腺相关眼病诊治流程
2、使用剂量：激素的剂量高低直接影响疗效，剂量越高有效率越高，但副作用越大。
根据2015年ETA/EUGOGO的指南建议，对中重度活动性眼病，推荐总剂量4.5g/12周静脉激素，具体为：0.5g 一周一次 × 6周，后0.25g 一周一次× 6周。
如果出现复视，推荐总剂量7.5g/12周，具体为：0.75g 一周一次 × 6周，后0.5g一周一次× 6周。
如果出现威胁视力的DON，可考虑隔日疗法，0.75g隔天1次，共2周，总剂量5.25~6g。
3、激素的使用频率：为了缩短使用时间，减少住院次数，不少医院也会尝试将每周一次的静脉激素注射改为集中使用。而瑞金医院的既往研究显示，这种方法不一定可取。
研究将TAO患者分为周冲治疗组（0.5g 一周一次 × 6周，后0.25g一周一次× 6周）和日冲治疗组（每周注射3次，每次0.5g，持续2周后减量至每周注射3次，每次0.25g），结果发现，周冲治疗组缓解率明显高于日冲治疗组，并且再治疗风险明显更低。
4、二次激素治疗间隔：2016EUGOGO指南指出，在对糖皮质激素耐受，且甲强龙累积剂量不超过8g的情况下，可选择静脉激素第二疗程治疗。但是，对于连续两次使用激素之间应该间隔多久，指南没有指明。王教授指出，目前较为权威的说法是间隔3个月。
5、激素联合免疫抑制剂：对于首次使用激素冲击治疗效果好，治疗结束后再次复发的患者，可尝试激素联合免疫抑制剂的治疗，如：环孢素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤等免疫抑制剂。
对策：对于中重度突眼的激素使用，目前推荐静脉激素，激素剂量要用足，通用总剂量为4.5g（根据实际情况调整）。使用时应注意拉长疗程，标准方案为0.5g 一周一次 × 6周，后0.25g 一周一次× 6周。若还需第二疗程激素治疗，建议间隔3个月。
五
激素治疗无效
若调整激素治疗方案后，依旧治疗无效呢？这时或可考虑以下治疗方法：
1、球后放疗：通常的方案为小剂量泼尼松口服（20mg/天）联合眶部放疗（2Gy×10次，共2周），对复视有一定的改善作用。但是，该方法对CAS评分、突眼和视力并无改善，目前缺乏与静脉激素的对比研究。
2、利妥昔单抗：研究显示可明显改善活动性和眼部症状，但对于视神经病变要警惕细胞因子释放综合征。既往有2个RCT研究，结果不一。目前它仅作为对糖皮质激素无反应的二线选择之一。
3、IGF-1受体抑制剂：2017NEJM研究显示，IGF-1受体抑制剂Teprotumumab组与安慰剂组相比，可明显改善活动期TAO患者的突眼度、CAS评分及生活质量。
4、手术：TAO患者病情稳定至少6个月后，仍存在与本病相关的视功能或生活质量明显影响是，可考虑康复手术（包括眼眶减压术、斜视手术、眼睑手术等）。值得注意的是，对于甲状腺相关眼病(TAO)性视神经病变，应立即给予超大剂量静脉激素治疗。若2周内效果不明显者，应行急诊眼眶减压术。
对策：对于激素治疗无效的TAO患者，还可酌情考虑球后放疗、利妥昔单抗、IGF-1受体抑制和手术等治疗手段。
总结
治疗甲状腺相关眼病，首要一步是明确诊断，并且注意调整好甲状腺功能，嘱戒烟，同时做好疾病严重度和活动度的评估。激素治疗要在活动期使用，推荐静脉延长疗程使用（通常中重度TAO激素总剂量4.5g），注意给足剂量，必要时需要联合免疫抑制剂，或者寻求其他治疗手段。
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