天启元年，毛文龙受辽东巡抚王化贞之命，率领一百九十七名士兵，深入敌后，先收复了猪岛、海洋岛、长山岛、广鹿岛等二千余里沿海岛屿，擒绑后金守岛军官胡可宾、任光先、何国用等人。
之后，毛文龙侦得镇江城中空虚，以镇江中军陈良策为内应，率一百余人夜袭镇江，擒后金游击佟养真（清帝康熙姥爷）及其子佟丰年、其侄佟松年等。又派陈忠等袭双山，擒斩后金游击缪一真等，史称''镇江大捷''。此战后，宽奠、汤站、险山等城堡相继归降毛文龙，一时间''数百里之内，望风归附''，''归顺之民，绳绳而来''，使得全辽震动，引起后金方面的极大恐慌。
毛文龙在组织难民、经济生产、军事指挥调度等方面确实有超凡的才能，所以才能开镇东江，倚为半壁。其不在一次两次军事胜利，而在军事、民政、经济都能负责。但这样俨然为藩镇，朝廷是难以容忍的。
天启七年（1627年），后金皇太极即位，为解除心腹之患，派遣贝勒阿敏、济尔哈朗等率大军攻打毛文龙和朝鲜，史称“丁卯之役”。毛文龙“五战而五胜”，重创后金担任进攻主力的镶蓝旗，使之失去战斗力，两年后未能随皇太极南下。
崇祯元年（1628年）十月，说服后金大将刘兴祚归正，派部将耿仲明、曲承恩等悬师千里，深入后金要塞萨尔浒，与刘兴祚弟弟刘兴治等里应外合，攻破城池，“斩级三千，擒生六十九人”——作为基本上没有军饷的敌后武装力量和杂牌军能取得如此大的战果不得不让人在赞叹毛文龙才能的同时不得不鄙视拿着高额军饷的中央军嫡系关宁军在袁崇焕的带领下有哪次取得如此大的战绩，即使是纯粹的利用城池和大炮防守似乎也没有具体斩杀多少人，大胜而归。
毛文龙所领导的东江雄镇，成为屹立在敌人后方的坚固堡垒，使得后金无法对辽西和大明本土展开有效进攻，即便有所行动也不得不在很短的时间内撤走。毛文龙在世时关内万家生灵的安宁幸福，后金没敢入关抢劫和掠夺而明朝却能够利用关内的战争资源。
毛文龙即派部将林茂春、王辅率军进攻海州，派部将杜贵、曲承恩直入沈阳，并且行动极为迅速，结果努尔哈赤在宁远城下仅仅呆了两天（正月二十六日——正月二十七日），就不得不退兵救根本。——起到了极大的牵制作用。 即使是对毛文龙很不满后来杀了毛文龙的袁崇焕也曾经上奏说：“孰知毛文龙径袭辽阳，故旋兵相应。使非毛帅捣虚，锦宁又受敌矣。”充分肯定了毛文龙的存在，是大明边防的重要保障，毛文龙一死，后金便可长驱直入京师。
毛文龙死后东江镇内讧不断，手下投奔关内又被当地人排挤，后来造反失败以后残部投奔后金。
假如毛文龙是在与后金的交战中战死殉国。会能更加激发起东江军民的抗金意志。东江镇依然屹立不倒，后金依然如鲠在喉，寝食难安。
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