癫痫作为胶质母细胞瘤（GB）的常见症状，严重影响了患者的生存质量。为实现患者的术后“无癫痫化生存”，一项比较不同抗癫痫药物（AEDs）在GB患者群体中疗效与安全性的研究于今年公布了结果，究竟如何一起来看看吧！
来源｜医学界神经病学频道
控制癫痫，延长脑肿瘤患者寿命
癫痫发作是脑肿瘤患者，特别是神经胶质瘤和神经胶质谱系肿瘤的常见症状，可能也是神经胶质瘤的首发症状，其发生风险为30%-50％，在GB患者中发生风险约为25%-60%。癫痫发作的频率与组织学分级成反比，即低级别胶质瘤的癫痫发作风险高于高级别胶质瘤。
癫痫的临床症状可因肿瘤的类型、生长速度及位置而异，如肿瘤侵及皮质、海马以及肿瘤生长速度越慢越容易发生癫痫。但无论何种程度，癫痫患者预期寿命均有所缩短，控制癫痫将成为脑肿瘤患者术后关注重点。
手术切除、放疗、化疗和AEDs是控制癫痫发作的重要手段，同时，这些治疗手段的联合对于实现对肿瘤相关性癫痫的控制也至关重要。鉴于AEDs和抗肿瘤药之间的潜在相互作用，避免使用酶诱导类AEDs已成为共识。此外，丙戊酸可诱导或加重骨髓毒性，联合化疗药物可导致血小板减少，也应谨慎使用。
左乙拉西坦具有控制癫痫发作疗效确切和耐受性好的特点，且与其他AEDs相比对言语记忆具有改善作用。本次试验从疗效和安全性等方面综合评估了众多AEDs，并得出了左乙拉西坦更胜一筹的结论。
专项循证试验，全场最佳实至名归
该项前瞻性研究纳入了2009-2012年期间拉丁美洲神经肿瘤网络（RedLANO，Latin American Neuro-Oncology Network）随访登记研究的213例GB患者，根据不同的AED治疗方案，分为左乙拉西坦治疗组（n=78）、其他AED治疗组（n=58）、无继发癫痫组（n=77）。
为评估左乙拉西坦和其他抗癫痫药物在GB相关癫痫患者中的疗效和安全性，分析抗癫痫治疗和总生存期之间的关系。研究人员将癫痫发作控制的评估标准定为AED治疗后大于10天才出现首次癫痫发作的患者比例和6个月内癫痫发作的频率，并将不良反应与总生存期列入评估范围。
其结果显示，在疗效方面（癫痫发作控制），左乙拉西坦组治疗后大于10天才出现首次癫痫发作的患者比例（n=53，63.1%）优于其他AED组（n=31，55.4%），两组数据差异高度显著（P＜0.0001）。左乙拉西坦组出现首次癫痫发作的平均天数为10.5天（SD±6.7），优于其他AED组9.0天（SD±5.6，P=0.03）。同时，左乙拉西坦组6个月内出现癫痫发作的平均次数为2.1次，其他AED组为4.2次，两组间数据差异高度显著（P=0.0001）。
图1注：两组AED治疗后大于10天出现首次癫痫发作的患者比例
在安全性方面，本次研究中最常见的不良反应是记忆缺陷。左乙拉西坦组记忆缺陷风险（52%）低于其他AED组（56%），P=0.09。失眠（P=0.03）、恶心（P=0.04）在其他AED组发生率均高于左乙拉西坦组。同时，血液和皮肤毒性等事件也出现同样情况，尤其是血小板减少症（P=0.01）和皮疹（P=0.02）。整体而言，左乙拉西坦比其他AED药物耐受性更高。
同时，通过Kaplan–Meier方法计算，接受替莫唑胺联合左乙拉西坦治疗的患者总生存期为27.9个月（95%CI，19.7-36.0），其他AED组为15.8个月（95%CI，10.0-21.7），不使用AED组为16.3个月（95%CI，11.3-21.7）。可见，左乙拉西坦组生存期显著延长（P=0.046）。多因素分析显示，总生存期同时受到AEDs种类的影响（P=0.05）和递归分割分析（RPA，recursive partitioning analysis）分级的影响（P=0.015）。
图2注：Kaplan–Meier分析计算的三组GB患者的总生存期（n=213）
更优选择，显著延长患者生存期
这项研究的结果显示，在GB相关癫痫的患者中，左乙拉西坦癫痫控制较其他AED药物更佳，不良反应更少，同时左乙拉西坦能显著延长GB相关癫痫患者的总生存期，提示左乙拉西坦治疗对GB相关癫痫患者的总生存期有直接影响。基于上述条件，左乙拉西坦是目前GB相关癫痫患者的优选AED。
包括GB在内的胶质瘤病发率正处逐年递增的状态中，及早关注该类患者的癫痫控制将为患者生存及生活质量保驾护航。另外，对于AED可能具有影响化疗疗效以及肿瘤生长作用，还需进一步的深入研究。
专家点评
吴劲松
复旦华山医院神经外科专家
吴劲松，医学博士、神经外科主任医师、复旦大学教授、复旦大学博士研究生导师、复旦大学神经外科研究所神经影像室主任、复旦大学神经外科研究所生物样本库主任、上海市卫生系统优秀学科带头人、华山神经外科脑胶质瘤专业组长。师从周良辅院士和陈衔城教授，长期从事脑胶质瘤外科的临床与基础研究；二十年间创新“多模态脑功能精准定位与保护技术体系”，降低脑功能区手术致残率至原先1/10。主持完成“十二五”国家科技支撑计划课题1项、上海市科委重大专项课题1项、国家自然科学基金面上项目课题3项、上海市卫生局“新百人计划”1项、“上海市青年科技启明星计划（A类）”1项；上海市科委基础研究重点项目1项。已发表学术论文139篇，其中SCI 75篇（第一或通讯作者35篇）；副主编学术著作2部；计算机软件著作权1项；授权国家发明专利6项，实用新型专利10项。曾获上海市科技进步一等奖（2016；第一完成人）、教育部科技进步一等奖（2014；第二完成人）、中华医学科技奖一等奖（2009；第三完成人）、美国神经外科医师协会’2013神经肿瘤奖（Journal of Neuro-Oncology Award）、“上海市职工科技创新标兵”（2013）等。
■ 回顾性分析显示，从2010年10月至2016年5月，华山脑胶质瘤中心收治并经过手术病理证实的587例高级别胶质瘤患者，术前癫痫发生率22.3%；术后癫痫控制不良率（Engel≥II）4.9%，术前病程存在癫痫是重要危险因素（OR：9.290，P＜0.001）。目前传统一线的临床抗癫痫药物包括：苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥以及苯二氮卓类。脑胶质瘤术后化疗联合抗癫痫药物要注意避免使用有肝酶诱导作用的AEDs，例如苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等。AED存在潜在的化疗协同作用，目前机制不明确。
■ A.F.Cardona等研究显示，术后服用新型AED左乙拉西坦的GBM患者队列不仅具有更高的癫痫缓解率，还拥有更长的预期寿命。这个结果应当引起临床关注。但由于本项研究基于回顾性队列，存在可能的混淆因素和选择性偏倚，因此OS结果仅有提示意义。我们可以此为假设，进一步设计前瞻性随机对照临床研究加以证实。
新型AED是否有可能取代传统一线AED？如果新型AED的临床疗效更优，同时药疹、血小板减少、以及肝肾功能损伤等副作用更低，完全有理由跻身临床一线。目前还需要完善血药浓度监测和静脉给药途经等。以围手术期给药为例，针剂是必须的。
参考文献：
Cardona AF,et al.Efficacy and safety of Levetiracetam vs.other antiepileptic drugs in Hispanic patients with glioblastoma.J Neurooncol.2018 Jan;136(2):363-371.
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