史清明教授专访：抗血管生成药物联合化疗将是肺鳞癌重要治疗策略

编译：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的80-85%，而鳞癌在NSCLC中约占30%。目前，肺鳞癌的治疗选择相当有限，缺乏有效的靶向治疗药物，标准治疗方案仍是化疗。今年ASCO公布了多项肺鳞癌相关的研究，得到鼓舞人心的结果。安徽省胸科医院史清明教授牵头的“阿帕替尼联合S-1用于晚期肺鳞癌二线或后线治疗的疗效及安全性研究”也收录其中，【肿瘤资讯】有幸在ASCO现场采访到史教授，请他与大家解读抗血管生成药物联合化疗在肺鳞癌治疗中的应用前景。

史清明教授

主任医师、安徽医科大学教授、硕士生导师
安徽省胸科医院肿瘤科
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
安徽省肺癌专业质控中心专家组成员
安徽省健康素养巡讲专家
安徽省医学会肿瘤学内科学会常委

安徽省医学会肿瘤学会委员
安徽省抗癌协会常务理事及肺癌专业委员会常委、姑息治疗专业委员会常委
合肥市抗癌协会副理事长、肺癌专业委员会主任委员
安徽省预防医学会慢病分会副主任委员

史清明教授在ASCO接受专访

肺鳞癌的流行病学、临床病理学和分子学特征

史清明教授：近年来，众多研究结果显示，肺鳞癌的比例在逐年下降，各个国家的结果不尽相同，大概在15%-30%，，而我国约为30%。比例下降的主要原因是：1.由于人们预防理念的提高及防癌措施的实施，肺癌疾病谱发生了改变。2.早期筛查的广泛普及使得早期肺腺癌的患者得以发现与确诊，提高了肺腺癌的确诊率，因此鳞癌比例相对下降。3.随着靶向治疗的迅猛发展，肺腺癌患者的生存时间得到了延长，这也是改变患者比例的因素之一。对于临床病理学特征，肺鳞癌以中央型肺癌为多见，在形态学上为梭形和小细胞样。另外，肺鳞癌具有时空异质性高，肿瘤突变负荷高的分子学特点。

肺鳞癌并非抗血管生成药物的“临床禁忌”

史清明教授：目前，肺鳞癌的二线治疗选择相对有限，缺乏有效、方便的治疗方法。标准的单药化疗或新型的免疫治疗的有效率也只有20%左右，PFS约为3个月。基于这一临床现状，我们设计了阿帕替尼联合S-1二线治疗肺鳞癌的研究，这是两个口服药物的联合，使用方便，减少住院时间，能改善患者的依从性。不完全的数据显示，该联合方案的PFS在5个月左右，相比以往的研究有所改善，最终结果仍需等待全部数据的公布。当然，这一研究结果还需要真实世界研究或RCT研究的进一步证实。另外，这项研究的安全性问题并没有高于阿帕替尼以往的研究，毒性反应也类似，以高血压、手足皮肤反应为主，且都在可控范围内。研究中未出现明显的出血症状，多以痰血为主。

过去认为，抗血管生成药物治疗肺鳞癌导致的出血是临床治疗中的一大问题，这主要是基于贝伐珠单抗联合化疗治疗肺鳞癌的过程中会引起致命的大出血，被公认为一种“临床禁忌”。然而，近年来多项研究表明肺鳞癌并非是抗血管生成药物的禁忌症，例如雷莫芦单抗用于肺鳞癌的二线治疗，以及恩度和安罗替尼在肺鳞癌领域的研究等。这些研究证据都说明抗血管生成药物在肺鳞癌治疗中的应用价值与安全性，而这项探索性研究也充分显示了阿帕替尼治疗肺鳞癌的有效性与安全性。

阿帕替尼联合S-1治疗肺鳞癌的策略

史清明教授：在肺鳞癌的二线治疗中，第三代化疗药物的疗效相似，PFS均为3个月左右。而临床上，RCT研究结果和Meta分析数据均表明S-1单药或联合铂类药物在NSCLC的治疗中是安全有效的，尤其在肺鳞癌的治疗中显示优势。因此，选择S-1与抗血管生成药物联合开展肺鳞癌的研究，是试验设计必然的逻辑与决策。当然，阿帕替尼与其他细胞毒药物的联合也在考虑之内。未来，抗血管生成药物联合化疗将是肺癌二线乃至一线治疗中的重要选择，在未来的研究中将会出现更多的药物组合与更好的疗效。

未来抗血管生成药物阿帕替尼在肺癌领域中的新探索

史清明教授：阿帕替尼是我国自主研发的小分子抗血管生成药物，率先在胃癌的治疗中取得突破。而在肺癌领域，尤其对于驱动基因阴性的NSCLC患者，抗血管生成药物联合治疗将是一大优势选择。口服药物相比注射型药物要方便安全，因此口服给药是未来药物研发需要满足的临床需求之一，而阿帕替尼恰恰开拓了口服治疗的抗癌模式。基于早期研究的结果，阿帕替尼在肺癌治疗中的安全性和疗效都得到了初步的证实，然而阿帕替尼在肺癌领域是否能不断突破，仍有待开展更多深入的临床研究。未来阿帕替尼联合化疗和/或免疫治疗等联合方案将陆续开展临床研究，也特别期待后续阿帕替尼联合S-1二线治疗肺鳞癌的疗效与安全性能在大型Ⅲ期对照研究中进一步证实。

研究摘要：阿帕替尼联合S-1用于晚期肺鳞癌二线或后线治疗的疗效及安全性研究

研究背景：阿帕替尼是一种口服的VEGFR-2抑制剂，已在体内体外研究中被证实对肺癌具有显著的抗肿瘤活性。该项前瞻性研究旨在评价阿帕替尼联合S-1用于晚期肺鳞癌的二线或三线治疗。

研究方法：在这项开放、单臂研究中，入组患者为组织学或细胞学确诊为晚期肺鳞癌并至少接受过一种含铂化疗后疾病进展的。患者口服阿帕替尼（250-500mg/天）和S-1（60mg/m2，第1天-第14天）（允许剂量调整），每3周为一个周期，治疗直到疾病进展或毒性不耐受。

研究结果：从2016年8月19日到2018年1月29日，共计入组27名患者。19名患者的数据用于疗效分析，其中7名患者部分缓解（PR），10名患者疾病稳定（SD），另外2名患者疾病进展（PD）。总体缓解率为36.8%，疾病控制率为89.5%，mPFS为5个月（95%CI：3.4-6.54）。由于研究仍在进行中，实际的mPFS将会更长。常见的不良事件（AE）有高血压症（n=5，18.5%）、疲乏（n=4，14.8%）、手足皮肤反应（n=6，22.2%）和肺部感染（n=1，3.7%）。另外，严重不良事件（SAE）有高血压症（n=2，7.4%）、腹泻（n=1，3.7%）、蛋白尿（n=1，3.7%）、血小板减少症（n=2，7.4%）、手足皮肤反应（n=1，3.7%）和肺部感染（n=3，11.1%）。其他如声音嘶哑、口腔溃疡、便秘、贫血、胆红素升高和白细胞减少症，在27名患者中分别出现1例且控制良好。AE和SAE的总体发生率分别为74.1%和37.0%，未出现治疗相关的死亡。

结论：阿帕替尼联合S-1治疗晚期肺鳞癌具有良好的疗效与可接受的毒性。该项研究仍在进行中，研究结果将指导后续的Ⅲ期随机临床研究。（临床研究信息：ChiCTR-OPC-16009048）

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