乙醇诱导的剂量倾泻:EMA&FDA

前言

在过去的十几年里，制药行业已认识到ADD (alcohol-induced dose dumping, 酒精引起剂量倾泻)对于缓释制剂MR的危害。ADD能使药物在短时间内释放出大量的活性成分，甚至是整个剂量全部释放出来，这种后果可能引起严重的副反应，甚至是死亡。现在，当今全球都对酒精(酒及含酒精的饮料)非常的喜爱，包括病人，酒精类饮品能带人快感。所以，很多医生嘱咐病人不能喝酒，但也不能完全阻止病人在服药期间的饮酒。

EMA的看法

EMA指南中提及到，缓释制剂处方中的活性成分或辅料，若在乙醇中展现的溶解性高于水中，则，含酒精类饮品(含饮料)可能会使产品产生剂量倾泻。所以，针对这类产品，应当执行体外酒精释放试验，具体思想请参见下图1。

图1：ADD risk evaluation based on the EMA guidance

1.评估处方是否有ADD风险，即处方中的活性成分或辅料，是否在乙醇中展现的溶解性高于水中，若没有，则按照常规流程进行；

2. 处方有ADD风险，则更改处方或执行体外溶出试验；

3. 体外溶出试验：如果在短时间内(高浓度乙醇&低浓度乙醇)，API显著增加释放；或者在低浓度乙醇溶出试验经过较长时间后，API显著增加释放，则处方有ADD风险，需更改处方或者通过体内试验证实无风险；

4. 如果体内试验验证确实有ADD风险，通过更改处方也不能避免，那么产品的风险需要严肃对待。

如果是仿制药，则是需要进行体外含乙醇溶出试验：如果有ADD现象，则更改处方；或者如果RLD也有此现象，则证明该现象缺乏临床相关性(比如，服用这种药物的病人是不允许饮酒的等)。

FDA的看法

FDA同样意识到，对于部分缓释产品，ADD能引起很严重的安全性问题。对于这类安全性问题的担忧，DBE (Division of Bioequivalence ，生物等效性部门)对某些特殊的缓释产品要求进行体外含酒精剂量倾泻试验，其中包括所有的阿片类缓释产品。DBE要求需要进行体外乙醇溶出试验的产品信息均可在FDA对应的产品BE指南中找到(https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm075207.htm)，如下图2为Hydromorphone Hydrochloride ExtendedRelease Tablets的内容：

图2：氢吗啡酮缓释片的体外乙醇溶出试验示例

从上图可看出，体外含酒精的剂量倾泻试验是从不含乙醇的0.1 N HCl介质开始的，然后依次增加5%乙醇、20%乙醇、40%乙醇；之所以选择0.1N HCl，是因为FDA认为，乙醇大部分是在胃黏膜中被吸收的。5%乙醇代表啤酒，20%乙醇代表混合饮料/鸡尾酒，40%乙醇代表白酒：

仿制药与参比制剂的所有规格均应进行此研究，无论是缓释胶囊还是缓释片。溶出过程中，每15min取样，直至2h。

Palladone

Palladone是一种缓释止痛胶囊，2004年09月， PURDUEPHARMA获得FDA的批准上市，但2005年 07月14日，该公司从市面上撤回该产品并退市。Palladone胶囊活性成分为氢吗啡酮，是吗啡的半合成衍生物。是一种纯阿片类受体激动剂，主要用于需要阿片类药物镇痛的患者。 “Pharmacokinetic data indicate that the co-ingestion of Palladone andalcohol results in dangerous increases in the peak plasma concentrations of hydromorphone. These elevated levels may be lethal, even in opioid tolerantpatients.”FDA对医护人员说。经过Palladone事件后，ADD引起了医药人员和各药监局部分的注意。

其他

缓释制剂中，无论是膜控机制还是骨架片机制，乙醇均能对其进行破坏。对于FDA，除了前文提到的阿片类缓释药物需做体外含乙醇的溶出试验外，还有其它过多剂量均会引起严重副作用的产品均应进行此项研究，如降血压药琥珀酸美托洛尔缓释片、兴奋剂苯丙胺缓释片，还有我们常见的阿司匹林缓释等；而对于EMA，则是所有的MR制剂均需做此项研究，下表是两者要求的对比：

2016年，我国一女子服用“芬必得”感冒药时喝了度数偏高的白酒，当晚发生死亡。芬必得是一止痛药品牌，活性成分为布洛芬，用于急性的轻、中度疼痛和发热，大剂量时有骨髓抑制和肝功损害。

主要参考资料：

1. EMA,Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified releasedosage forms

2. DissolutionTesting for Generic Drugs: An FDA Perspective

3. Alcohol-induceddose dumping of modified-release formulations