第67届美国心脏病学会年会（ACC2018）于3月10日-12日在美国奥兰多举行。本次会议公布了多个抗血小板药物相关研究结果，抗血小板药物的应用也一直是临床医师关注的焦点。会议期间，《门诊》杂志特别邀请了前来参会的天津医科大学总医院李永乐教授，结合本次会议中发布的PHARMCLO研究和TREAT研究，分享抗血小板药物的研究进展和临床应用经验。
Q：多项研究表明在氯吡格雷药物反应的个体差异中，遗传因素起到了重要作用。由此引发氯吡格雷药物基因组学在其抗血小板治疗中作用的广泛关注。CYP2C19在氯吡格雷的体内代谢中发挥重要作用，但美国ACCF/AHA不推荐常规检测CYP2C19基因型，仅推荐在高风险患者中检测，推荐级别为Ⅱb类，请问李教授，您认为其主要原因是什么？
李永乐教授：细胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因在氯吡格雷的代谢转化过程中起关键作用。CYP2C19*2和*3功能缺失等位基因通过影响酶的功能使氯吡格雷的活性代谢产物减少，从而减弱氯吡格雷对血小板的抑制作用。与此相反，CYP2C19*17功能获得等位基因可以使氯吡格雷活性代谢产物增加，从而增强氯吡格雷对血小板的抑制作用。这种基因多态性所导致的血小板反应性差异与临床转归的关系受到广泛关注，进行了很多回顾和观察性研究，但研究结论并不一致。
用CYP2C19基因分型指导抗血小板治疗是否能够降低主要心血管事件的发生一直存在争议，加之缺乏高质量的RCT研究，因此目前指南并不推荐常规检测CYP2C19基因型，仅在高风险患者中可以考虑使用。
Q：在本届ACC会议中发布的PHARMCLO研究，阐述了采用药物基因组学方法选择ACS患者抗血小板方案的相关内容。能否请您进行研究结果解读？该研究是否为临床中药物基因组学的应用提供了进一步依据？您认为药物基因组学临床应用的未来展望如何？
李永乐教授：PHARMCLO试验是一项在ACS患者中应用药物基因组学方法指导抗血小板治疗的前瞻性、随机多中心研究。该研究在个体化用药方面进行了探索，比较了基于患者基因分型与临床特征的选择性抗血小板治疗方案与单独基于临床特征选择药物的标准治疗方案之间临床结局的优劣。该研究在入选了约预设样本量的1/4后因药物基因组明显优于标准治疗组，伦理委员会提前终止了试验。入选的888例因ACS入院的患者被随机分配到标准治疗组与药物基因组。随访12个月的主要终点在药物基因组有71名患者发生（15.9%），而标准治疗组有114名患者发生（25.9%），相对风险下降了42%，（P <0.001）。这表明基于基因分型和临床特征的个体化抗血小板治疗方案可以减少ACS患者缺血与出血事件的发生。
PHARMCLO研究是首个公布的氯吡格雷药物基因组学多中心RCT研究，为个体化抗血小板治疗提供了新的证据。首先该研究使用了多基因测序的方法，包括ABCB1，CYP2C19*2和CYP2C19*17，这可以更全面地反映氯吡格雷在体内的代谢状况。其次，入选人群均为ACS患者，这些患者需要快速临床决策，以确定抗血小板治疗方案，该研究使用了床旁基因检测设备，在70分钟内获得基因分型结果，为临床解决基因分型报告时间延迟问题提供了宝贵经验，这将进一步推进氯吡格雷药物基因组学在临床的广泛应用。第三，研究者使用基因组学结果和临床特征相结合的方法来确定抗血小板治疗方案，这更加合理并有利于临床实践，毕竟非遗传因素也对血小板的反应性有重要影响。第四，该研究入选了更多高龄患者，平均入选年龄70.9岁，其中80岁以上患者占28.4%，为老年患者药物基因组学的应用提供了证据。另外，因该研究被提前终止，其研究结果需大样本RCT进一步确认。目前还有两项针对氯吡格雷药物基因组学的较大规模RCT研究（Popular Genetic Study，n=2700 STEMI+PCI；TAILOR－PCI Study，n=6000，PCI）仍在进行中。这些试验将为氯吡格雷药物基因组学提供更多证据，我们对氯吡格雷药物基因组学的认识也将更加清晰。
药物基因组学是基因组医学领域的前沿学科，是精准医疗的重要体现，也是医学进步的标志之一。在可以预见的未来，药物基因组学将会出现更多的临床应用证据和使用经验，心血管医生应该深入学习和理解相关知识和进展，逐步将药物基因组学合理应用到临床实践中，以实现更加合理的个体化治疗。
Q：抗血小板药物选择是临床医师持续关注的热点。本届ACC会议中发布的TREAT研究，比较了STE-ACS溶栓患者应用替格瑞洛/氯吡格雷的效果。能否请您从研究设计与研究结果方面对该研究进行评价？
李永乐教授：TREAT研究是首个大型、国际多中心评价替格瑞洛在STEMI溶栓患者中安全性和有效性的RCT研究。该研究在五大洲的10个国家入选了3799例接受溶栓治疗的STEMI患者。患者被随机分配服用替格瑞洛或氯吡格雷，在初始负荷剂量后继续服药12个月，以TIMI出血分级标准评估两组30天主要出血事件的发生率。结果显示30天TIMI严重出血发生率在替格瑞洛组为0.73％，氯吡格雷组为0.69%，两组之间没有统计学显著差异。
因此，该试验符合其主要终点，表明在小于75岁的STEMI溶栓患者中替格瑞洛在30天TIMI严重出血方面并不劣于氯吡格雷。该研究结果与以往研究评估替格瑞洛安全性的结果一致。这个研究与以往研究之间的一个主要区别是受试者正在接受溶栓治疗， 提示替格瑞洛可以在75岁以下的患者中可安全地与溶栓药物联合使用。
Q：TREAT研究针对进行溶栓的ACS患者人群。那么，请问溶栓与否对于ACS患者的抗血小板药物选择有怎样的影响？该研究结果为临床中抗血小板药物选择带来了哪些启示？
李永乐教授：STEMI溶栓治疗最常见的并发症是出血，尤其是脑出血，是心血管医生选择溶栓治疗时所必须面对的问题。为减少出血并发症，溶栓患者的抗血小板治疗策略更倾向于保守，目前指南建议首先使用阿斯匹林联合氯吡格雷治疗，48小时后如行PCI可以考虑换成替格瑞洛或普拉格雷。TREAT研究显示与氯吡格雷相比，服用更强效的替格瑞洛并未增加严重出血风险，为替格瑞洛在溶栓患者中应用提供了新的证据。但是，这并不意味着替格瑞洛比氯吡格雷更安全，因此在临床实践中我们始终应该根据患者的具体临床情况审慎地权衡患者缺血与出血的风险，进行个体化选择用药。
李永乐
天津医科大学总医院
医学博士，主任医师，硕士研究生导师
中华医学会心血管病学分会青年委员会委员，中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组成员，中国生物医学工程学会心律分会青年委员会委员，中国生物医学工程学会心律分会医学教育工作委员会委员，天津市心脏学会常委、理事，天津市心脏学会心律学专业委员会副主任委员，天津市医学会心电生理与起搏分会委员。中国介入心脏病学杂志编委。2013年在澳大利亚墨尔本Epworth Richmond医院做访问学者。天津医科大学总医院十佳医生。主要工作方向为冠心病介入诊疗、心脏起搏和高血压基础与临床。
--报道由中国心血管健康联盟与“门诊新视野”共同发布
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