我国在表观遗传学的研究现状及重大进展

编者按：近年来，学科间的交叉会聚越来越明显，科技创新成果层出不穷。中国科协与生命科学学会联合体、信息科技学会联合体、能源学会联合体、军民融合学会联合体、智能制造学会联合体联合，通过长期的跟踪研究，把握世界科技前沿动态，并定期以“中国科协创新智库产品”发布报告。本文主要介绍我国在表观遗传学研究领域的相关情况及重大进展。

一、政策布局

2011年，《国家自然科学基金“十二五”发展规划》部署的优先发展研究领域；2012年，国家重大科学研究计划“十二五”专项规划中，蛋白质、干细胞等专项规划中有涉及表观遗传学的研究。《“十二五”生物技术发展规划》提出重点发展“组学”技术，以开发新一代测序技术为我国生物技术实现跨越发展的突破口，带动表观遗传组技术、基因组技术、转录组技术、蛋白质组技术、代谢组技术、结构基因组技术等各类组学研究技术的快速发展。

2013年2月，《国家重大科技基础中长期规划（2012-2030年）》提出要建立模式动物表型与遗传研究设施，目标是解决表型和基因测定以及关联遗传机制分析中的科学问题。

2016年6月，《国家自然科学基金“十三五”规划》也提出，生命科学部优先发展领域包括细胞命运决定的分子机制等，将胚胎干细胞分化的转录和表观遗传调控网络作为其主要研究方向；医学科学部优先发展领域包括基因多态、表观遗传与疾病的精准化研究，其主要研究方向包括利用中国病例资源，通过全基因组关联研究、外显子组深度测序和表观遗传分析，精确鉴定各种疾病的易感位点。此外，跨科学部优先发展领域包含生物大分子动态修饰与化学干预，其核心科学问题为动态化学修饰（如蛋白质翻译后修饰和核酸表观遗传修饰等）调控生物大分子结构、功能及相互作用的分子机制。

二、主要研究机构

2012—2016年间，中国在表观遗传学领域发表论文共10104篇，其中，中国科学院以1151篇的发文量排名首位，占中国发文总量的11.39%（表）。

表1 2012-2016年表观遗传学领域发文量Top10中国机构

中国在表观遗传学领域已拥有诸多表现卓越的研究团队。其中，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、复旦大学生物医学研究院医学表观遗传研究中心以及东北师范大学分子表观遗传学教育部重点实验室表现卓越。

从2012—2016年中国表观遗传学领域专利申请情况看，专利申请量排名首位的是中国科学院，331件，4件PCT国际申请（表）。专利申请量排名前10的专利权人全部是大学或研究所，可见我国表观遗传学领域技术开发主体仍为大学或研究所。

表2 2012-2016年间表观遗传学领域专利申请量Top10中国专利权人

三、重大进展

近年来，我国在表观遗传学领域取得诸多重大进展。

在表观遗传的功能与机制研究方面

研究报道了5-羟甲基化胞嘧啶（5hmC）被UHRF2-SRA结构域特异识别的分子机制，并首次证实了UHRF2蛋白作为5hmC特异识别蛋白的存在；

证明了新生多肽复合体能够通过自噬机制维持细胞中蛋白质的稳态平衡，首次证明新生多肽复合体介导细胞自噬过程，并在降解一系列不同蛋白质的过程中扮演重要角色；

揭示了一种新的组蛋白甲基转移酶GLP的激活机制，该发现揭示了一种新的组蛋白修饰建立机制：组蛋白甲基转移酶GLP结合H3K9甲基化修饰并被激活，从而在细胞分化过程中，在应该沉默的基因上迅速建立H3K9二甲基化修饰，并抑制其表达；

报道了在研究着丝粒区染色质高级结构和功能的最新研究成果，解析了HJURP与CENP-A以及组蛋白H4复合体的三维晶体结构，揭示了HJURP促使CENP-A-H4二聚体的形成及其防止组蛋白与DNA非特异性结合的结构基础，并发现了决定HJURP特异性识别CENP-A的关键氨基酸基团；

揭示DNA去甲基化酶TET3以一种新型的作用机制，负向调控I型干扰素合成，进而影响宿主清除病毒的能力，这项研究表明TET3能够负向调控I型IFN的合成，并且该过程并不依赖于DNA去甲基化；

发现宽的H3K4me3修饰在植入前胚胎发育过程中对基因表达发挥重要调控作用，首次从全基因组水平上揭示了小鼠植入前胚胎发育过程中的组蛋白H3K4me3和HK27me3修饰建立过程。

在表观遗传与疾病研究及药物开发方面

研究发现了一种microRNA发生沉默可能参与癌细胞内NF-kB信号的异常激活。该研究结果表明microRNA-892b具有肿瘤抑制功能，为未来开发microRNA类似物进行癌症治疗提供了新的基础；

利用最新的非天然氨基酸编码技术，揭示了G蛋白偶联受体重要的信号转导机制的详细过程。这一研究也将为今后人们更好的设计基于GPCR的药物提供指导。

证实Ezh2通过组蛋白甲基转移酶活性调控了自然杀伤细胞（NK细胞）的分化和功能。研究人员调查了组蛋白甲基化抑制标记物（H3K27me3)对早期NK细胞分化的影响。

肿瘤抑制因子-RIZ1的PR结构域能够通过甲基化表观遗传修饰组蛋白H3K9来对抗恶性脑膜瘤。这一研究发现表明，直接给予癌症患者体内缺失或者被甲基化沉默的肿瘤抑制基因产物（活性片段），或许就能够抑制或清除肿瘤。

表观遗传现象不断有新的发现

研究首次发现人体内一种名叫“DNMT3A”的蛋白酶在抑制状态和激活状态下的三维晶体结构，并成功揭示了“DNMT3A”蛋白酶在人体基因DNA上精确建立甲基化修饰的机制；

研究发现发生丙二酰化修饰的蛋白质中约有70%与糖、脂等的代谢途径密切相关，且50%以上定位于线粒体，酶反应动力学实验表明丙二酰化修饰可显着影响关键代谢酶的活性；

通过系统、深入地研究了人类多个发育阶段原始生殖细胞的转录组和DNA甲基化组，发现人类原始生殖细胞不同于小鼠原始生殖细胞的关键独特特征。这为人类生殖细胞的表观遗传重编程、早期胚胎全能性的建立、DNA甲基化的隔代遗传、以及胚胎干细胞向精卵定向分化等问题的探究提供了理论基础。

在植物表观遗传与农业研究方面

研究发现，拟南芥主动去甲基化途径中的新组件APE1L蛋白不仅是DNA主动去甲基化途径中的一个新组分，还与DNA磷酸酶ZDP同样是胚乳中FWA及MEA基因印迹所必需的，对于种子的发育非常重要；

利用玉米遗传学家早年创制的A-B染色体相互易位系，利用特殊的遗传学表现标记结合染色体功能观察，通过CENH3-ChIP-seq数据分析，发现着丝粒错分裂后代中，大量染色体片段可以传递是因为利用基因组中非着丝粒区域的序列重新形成功能着丝粒；

研究人员证实，拟南芥MBD7和IDM3是阻止基因表达抑制和DNA高度甲基化的抗沉默因子。MBD7优先结合到高度甲基化的CG密集区域，并与其他的抗沉默因子包括组蛋白乙酰转移酶IDM1以及α晶状体结构域蛋白IDM2和IDM3发生物理结合；

采用人工合成第48世代的同源四倍体水稻及其对应世代的亲本二倍体籼稻矮脚南特为材料，利用亚硫酸氢盐转化测序、小RNA测序、转录组测序等方法，在全基因组水平上开展了多倍化事件发生后DNA甲基化变异与基因组短期效应关系的研究，首次为多倍化事件发生后植物基因组进化受表观遗传修饰影响的研究提供了重要的理论基础。

此外在其他方面还有

通过化学标记和富集手段实现全转录组水平上假尿嘧啶RNA修饰的单碱基分辨率测序技术CeU-Seq；

研究人员证实，肿瘤抑制因子-RIZ1的PR结构域能够通过甲基化表观遗传修饰组蛋白H3K9来对抗恶性脑膜瘤；

在p16基因DNA甲基化功能的研究方面取得了重要进展，该研究在国内外首次为揭示p16基因甲基化的功能及其在肿瘤发展过程中的作用提供了直接证据；

最新研究发现，中介体并不局限于参加对“DNA遗传密码”的解读，还能参与对“组蛋白密码”的调节控制，从而精细控制与细胞命运紧密相关的基因表达。

中国科协生命科学学会联合体供稿，原文内容有删减。

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