晚期肝癌患者使用PD-1抗体的治疗效果如何？

2017年9月23日，美国FDA在年内批准了第二个针对晚期肝细胞癌（HCC）的药物——免疫治疗PD-1抗体的Opdivo（纳武单抗），上一个药物是在4月份批准的瑞格非尼（拜万戈）。肝细胞癌HCC是全球第二大与癌症相关的死亡原因，每年有70余万新患者，其中一半多发生在中国。肝细胞癌主要是由于乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染，因此HBV/HCV是肝癌最常见的危险因素。

中国大部分肝癌患者确诊时往往已到晚期，治疗选择有限，预后较差。晚期肝细胞癌的1年生存率约为44%。对索拉非尼（多吉美）不耐受或在索拉非尼治疗期间有进展的肝细胞癌患者使用现有治疗手段后，中位生存期仅为不到11个月。

2017年4月批准的瑞格非尼（拜万戈）用于对晚期肝癌索拉非尼耐药后的治疗，不过总体有效率仍旧偏低。

2017年9月免疫治疗PD-1抑制剂的Opdivo（纳武单抗）被批准用于索拉非尼耐药后的二线治疗。

Opdivo（纳武单抗）针对晚期肝癌的研究

CheckMate-040试验介绍

这项研究是PD-1免疫抑制剂Opdivo（纳武单抗）治疗晚期或转移性肝细胞癌I/II期研究，从2012年11月26日至2016年8月8日，研究纳入了262例晚期肝细胞癌患者有或无丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染。剂量爬坡期48例，剂量扩张期214例。70%的剂量爬坡期患者和68％的剂量扩张期患者先前使用过索拉非尼治疗。在爬坡阶段，患者每2周注射一次，剂量为0.1-10mg/kg。扩张阶段的患者每2周注射一次，剂量为3mg/kg。

肝癌Opdivo的CheckMate040爬坡阶段I或扩张阶段II试验结果

爬坡阶段患者的中位年龄为62岁（55-69岁），75％为男性，58％是白种人，40%的患者PS评分为1分，75％有手术史，21％接受过放疗。

扩张阶段的患者的中位年龄为64岁（56-70岁），80％为男性，49％为白人，47％为亚裔，36％患者的PS评分为1分。60％的患者有手术史，19％接受过放疗。

报告内容说明：

爬坡阶段的客观缓解率（ORR）为15％，包括3个完全缓解（CR）和4个部分缓解（PR）。7个有反应的病例中，有5个发生在使用Opdivo（纳武单抗）3个月之后。中位反应时间为17个月（95％CI，6-24岁），中位进展时间为3.4个月。疾病控制率为58％。6个月和9个月的总生存率均为66％。中位生存期为15.0个月。

扩张阶段的客观缓解率ORR为20％，其中3例完全缓解（CR）和39例部分缓解（PR）。疾病控制率为64％（138/214）。3例完全缓解CR发生于2例无病毒性肝炎和1例HBV感染患者。所有3名患者之前接受过索拉非尼（多吉美）治疗。剂量扩张组的，6个月和9个月的生存率OS分别为83％和74％。6个月和9个月无进展生存率分别为37％和28％。42个有反应病例中的29个（69％）发生在使用Opdivo（纳武单抗）3个月之内。中位反应时间为9.9个月，中位进展时间为4.1个月。

2017年4月份发表在《柳叶刀》上的CheckMate-040的数据更新中（经过审查重新整理的）。

肝癌Opdivo的CheckMate040是否使用过索拉非尼（多吉美）试验结果

报告说明：

没有使用过索拉非尼（多吉美）的患者一线使用Opdivo的12个月生存比率达到73%！使用过索拉非尼（多吉美）的患者12个月总生存期比率达到58%-60%！而且临床研究尚未结束，这意味着将有更长的生存期数据随访，还有一份延长4个月的随访数据稍后将会公布。另外，研究表明缓解情况与病因学或肿瘤细胞的PD-L1表达无关。

目前批准使用给药的剂量标准是3mg/kg（最大剂量不超过240mg/次），每2周注射一次。因工作接触过几位接受Opdivo治疗的晚期肝癌患者情况，每月药物费用在4-5万，经济压力不小。

Keytruda（派姆单抗）针对晚期肝癌的研究

KEYNOTE 240 和 KEYNOTE 224

KEYNOTE 240 研究是Finn等进行的一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估Keytruda（派姆单抗）对一线治疗失败的晚期 HCC 患者的疗效及安全性。该研究计划入组 408 例无法手术且索拉非尼（多吉美）治疗失败的 HCC 患者，以2∶1的比例随机接受Keytruda（派姆单抗）或安慰剂治疗35个周期，或因疾病进展、不能耐受药物不良反应而中止试验；主要研究终点是 PFS 和 OS，次要终点包括 ORR、DOR、DCR和 TTP。

KEYNOTE 224 研究是Zhu开展的单组、国际多中心的Ⅱ期临床研究，以评价Keytruda（派姆单抗）对于曾接受过治疗的晚期 HCC 患者的疗效及安全性，计划入组患者 100 例，给予 Keytruda（派姆单抗）治疗35个周期，或出现病情进展、无法耐受不良反应; 以 ORR 作为主要研究终点，次要研究终点则包括 DOR、DCR 和 TTP 等。该研究主要在中国进行，公布的数据对中国患者的使用具有更明显的指向作用，非常期待这个数据的发布。

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