就在韩信、彭越相继败灭之后，淮南王英布在王都六县（今安徽六安）发动了刘邦在位期间规模最大的一次叛乱。
淮南王英布是参加秦末农民起义较早的一个将领。开始他一心追随项羽，四处征战，屡立战功，项羽灭秦之后，封王与他。但项羽为人狂妄，瞧不起英布，处处压制英布的行动，因此英布对项羽早有不满。楚汉相争之时，刘邦看出了英布与项羽之间的矛盾，派人说服英布归汉。后来英布果真背叛项羽，加入刘邦这一边，帮助刘邦征伐项羽。由于英布的加盟，使刘邦实力大增，最终打败了项羽一统天下。刘邦称帝之后，为奖赏英布作战有功，封他为淮南王，王都设在六县。
刘邦杀了彭越之后，为了警戒其他诸侯王，把彭越的尸体制成肉酱，装在器皿中，命人送给各地诸侯。英布见到彭越的肉酱，十分害怕。他知道刘邦也是个凶残之人，为了巩固他的皇权，总有一天会把各路诸侯都消灭掉，因此英布暗中聚集军队，准备起兵反汉。英布有一个宠姬，一日生病去医生家治疗，不料却被中大夫贲赫遇见。贲赫垂涎于这妇人的美色，送厚礼给她，还与之在医生家饮酒作乐。英布知道后，怀疑爱姬与贲赫私通，十分生气，命人捉拿贲赫。贲赫害怕英布治罪于他，便逃到了长安，密告英布谋反。刘邦得知后准备派兵征讨，萧何对刘邦说：“贲赫与英布有私仇，前来密报可能是故意陷害英布，陛下不如先派人暗中调查一下英布，如果他果真有反汉之心，再派兵征讨也不迟。”刘邦依计，暗中派人调查英布。英布见贲赫逃到长安，在刘邦面前密告他谋反，又获悉刘邦已派人来调查他，十分气愤，于是杀了贲赫的全家，举兵反叛。
英布起兵之时，十分自信地对部下说：“如今刘邦年纪已大，不能带兵打仗了。汉军之中只有韩信、彭越是我的对手，如今二人都已死在刘邦之手，我便是天下无敌了，只要大家齐心合力，定能打败刘邦，夺取汉朝天下。”英布是一位能征善战的帅才，平时练兵有方，他的军队兵强马壮，势力强大，故英布起兵之后，一路连连得胜。他首先率军攻击荆王刘贾，刘贾是一位文弱书生，不会领兵打仗，仓促率军与英布交战，哪里是英布的对手，结果被英布打败，刘贾也被英布所杀。随后英布召集了荆军的余部向楚国进军。楚王命三路人马阻击英布。楚王手下有一名将领对楚王说：“英布勇猛无比，能征善战，百姓素来怕他。如今我军兵分三路，实力分散，未必是英布的对手。英布只要击败其中一支，其余两支必然害怕而逃。”果不其然，英布见楚军兵分三路而来，便命手下集中优势兵力击其一支。楚军本来就比英布的叛军弱，况且兵力分散，结果很快就被英布打败，其余两支军队见英布如此善战，都很惧怕，各自溃散而逃。英布乘胜追击，一路占领了不少地方。刘邦见英布来势汹汹，十分着急，但自己年老多病不便率军征战，决定让太子刘盈率将领征讨英布。太子手下四名被称为“四皓”的宾客却向刘邦进谏：“英布善于用兵，作战勇猛，非常人可敌，太子刘盈未经大战，率军出征恐怕不是英布的对手。况且汉军之中的诸位将领都是跟随陛下征战多年的，与陛下平起平坐，如今太子率领他们出征，他们未必肯服从太子的指挥，前途可忧。”此时吕后也在一旁劝说，认为太子年幼，难以挑起如此重担。刘邦想来想去，觉得只有自己亲自出征，方可打败英布。
公元前195年，刘邦率军亲征。刘邦进军神速，一路打败了不少叛军，在安徽蕲春（今安徽宿县西南）与英布会战。刘邦见英布实力强大，锐不可挡，便在蕲春西边的庸城构筑壁垒，与英布相峙，以求拖垮叛军。英布领兵前来叫阵，刘邦在阵上怒斥英布：“英布小儿，我待你不薄，封王封地，让你享受荣华富贵，你为何还要起兵反我？”英布笑道：“陛下的确待我不薄，可是我还想当皇帝，如果你愿意让出皇位，我便收兵。”刘邦听罢怒火中烧，誓杀英布，两军展开了一场激战。刘邦一边正面攻击英布，一边调遣各路兵马从两翼给英布以威胁，使之分散兵力，四面迎战。英布的叛军原来多半是跟随刘邦的，被英布所逼才反叛刘邦，如今刘邦率军亲征，他们都不想与刘邦交战，纷纷溃逃。刘邦抓住战机，猛攻英布，英布见大势已去，只得率军退逃。刘邦一路追杀，英布惨败。后来英布逃到了鄱阳（今江西波阳东），被当地人所杀。英布的叛军也都被刘邦一一消灭。
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