不可思议打印|你为什么会需要一个3D打印卵巢

3D生物打印技术制造有功能的人工子宫内膜和卵巢……用来替换原有的卵巢吗？并不是！而是帮助“激活”卵巢丧失的一些功能，以及提供一些研究模型。

近日，由中科院先进院张键博士团队牵头研发3D打印卵巢正引起各方关注，具体是怎么研究的，要先从一个哲学问题说起：

“我”从哪里来？

正常情况下，成熟女性的左右卵巢里有大小不同时期的卵泡，一般每个月会有一个成熟卵泡排出卵子到输卵管。

△雌性生殖系统剖面模式图：关于卵子从哪个卵巢排出，左右两个卵巢采取“轮班制”

卵子来到输卵管的壶腹部默默等待~她的外层还有一层极其致密的结构，叫做透明带，精子需要用自己的“头顶”（专业术语叫顶体），在透明带上溶出一个洞才能进入卵子。

当一批行动力特别强的精子也来到输卵管的壶腹部，大家都想溶穿透明带，但是只有一个精子能成功通过，然后透明带就会迅速闭锁，其他精子无法继续进入，就自生自灭了……

正所谓一将功成万骨枯。

卵子和精子结合后形成的受精卵，分裂成为囊胚，会来到母体的子宫进行着床，俗称扎根。关于这个扎根过程中的细节，到现在还是医学界的一大难点。张键博士希望能够通过生物3D打印技术，帮助解决部分问题。

△人的受精、囊胚形成及着床过程，可以看到受精卵在分裂

最开始的时候，受精卵只是一个细胞，慢慢地会分裂成两个、四个、八个、十六个……起初还能平均分裂，你一半我一半，慢慢地分裂多了，其中一部分分化成为滋养层细胞，来和子宫内膜接触，建立胎盘；另一部分成为内细胞团，发育成胎儿。

大家常说怀孕前3个月特别重要，就是因为胚胎，主要是滋养层细胞，在忙着和子宫内膜建立“感情”，力图站稳脚跟，形成胎盘。脚跟没站稳，就容易流产或早产。

然而，因为子宫有点像“黑匣子”，直观、无创、可视化地来解释胚胎是怎么和子宫内膜慢慢接触的方式仍然很缺乏。

研究一：3D生物打印具有功能的子宫内膜，让大家看到“黑匣子”里发生了什么

张键博士和她的团队目前正在研发用3D生物打印技术，打印出一个有功能的子宫内膜，目的是来研究胚胎和子宫内膜接触的过程。

△囊胚与子宫内膜互动的模式图

这项技术如若成功，就是继多年来在二维培养模式、三维培养模式、支架培养模式之后的又一个可视化的研究模型，能进一步了解胚胎在与子宫内膜的互动中，哪一些因素起了关键作用，也为临床早产、复发性流产、子宫黏连、薄型子宫内膜等疾病的病因找寻和干预策略提供有力的研究工具。

△3D生物打印子宫内膜模式图（图片由任培根博士课题组提供）

研究二：3D生物打印出有功能的卵巢

前面说的是卵子最终等来了精子，形成胚胎之后到子宫愉快着床的情况。那万一最终没能等来精子呢？

卵子被排出后，过了10几天左右，子宫内膜看见没人来着床，就会马上脱落，也就是“大姨妈”驾到。与此同时，卵巢分泌的雌激素和孕酮就会安排下一批候选优势卵泡的生长。

在这个过程中，有些人的卵巢内具有发育卵泡，但是很少有发育成熟的（专业称之不能排卵的卵泡），累积形成了多囊卵巢（患病率15%-20%）；也有一些人，缺乏发育的卵泡，专业术语称之为库存的原始卵泡没有被激活，这类人包括卵巢早衰/卵巢功能低下患者，卵巢癌患者，或停经后的妇女。

△小鼠生殖系统相关组织部位（图由先进院生殖室赵华山博士课题组提供）

△正常卵巢与多囊卵巢的模式图

插播一条：女性一辈子共计可以排出300-400颗卵子，这些卵子都是出生前就已经携带的。卵巢里有个“原始卵泡库”，只有一小部分原始卵泡被激活，进入发育期，有机会成为优势卵泡排出卵子。

这也是男女之间的不同——人的精子产生是一个连续的过程，从精原细胞到成形精子的各个阶段的细胞，与此同时，在附睾中有着处于不同的成熟阶段的精子，甚至在更下游的输精管内，也存在着少量的成熟精子，精子需要经过3个月的时间能走上战场，因此精子的生成是连续的，不间断的，所以每一次的战斗都不会缺乏战士的参加。如果这三个月作息不规律，人比较累，可能精子质量不高。没关系，下三个月注意一点，就有新一批库存了。

张键博士与团队目前在研发通过生物3D打印技术，打印一个生物“支架”，把患者含有未被激活的卵泡的皮质碎片放进或打印进这个支架，支架是经过配比的生物材料和营养因子，可以提供激活卵泡和促使卵泡发育的条件。然后将这个“人工卵巢”移植给患者，让患者恢复卵巢功能；如果是正在备孕的患者，可以取出发育成熟的卵子，进行体外受精，再移植到子宫里，专业术语称之为辅助生殖，或试管婴儿。

怎么保证打出来的卵巢是“活的”？

专业角度认为的“活”，就是保证人工卵巢的功能性。这对打印环境中的温度、湿度、压力都有要求，还要找到能提供组织营养和血供条件的方案。

目前有一种方法，人工卵巢打印好之后，让它在液氮下迅速冷冻，这种“冷”能保证细胞不被冻死，让它们处于一种催眠状态。等到需要使用时，把它放进配好的营养液里，让它苏醒并恢复功能。

△说起液氮，《生活大爆炸》里曾有一位科学家把香蕉放进液氮里冻成香蕉冰，然后敲成碎片混着麦片一起吃。

具体是怎么打印的？

设定好一个能让卵泡发育或功能子宫内膜的场景，然后编好程序，在打印机的几个墨盒里设计好并预混好材料，按照一定的程序精细打印，符合维度和精度的需求。

张键团队和专注于人体组织器官重建的三维生物打印阮长顺课题组合作。团队目前使用的3D生物打印机(Bioscaffolder3.1, GeSiM, 德国)就来自阮博士课题组。这个打印机可以打出图上所示的支架结构，还可以在此基础上，改变相应参数，打印出更为复杂的空间构型。

不过，随着更加精密、功能更全的生物打印机更新换代，将会为打印人工卵巢、子宫内膜甚至其他人工组织器官提供更有力的保障。

△打印机及打印的材料样品（Bioscaffolder3.1）（图由先进院生物打印团队的阮长顺博士提供）

张键博士说，他们之所以能进行这项研究，也是充分发挥先进院多学科交叉合作的优势。材料学、生物学、计算机学方面的专家在中科院里都具备，所涉及到的卵巢移植的技术、生物支架打印技术等已经相对成熟。期待张键博士早日研发出成熟产品，能够造福人类。

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