【重磅】溶瘤病毒联合PD-L1单抗治疗癌症获得重大突破

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编 者 按

近日，来自美国匹兹堡大学的科学们发现，如果合理组合溶瘤病毒、PD-L1两种疗法，就有可能达到协同作用，合作产生更强大的抗癌效果。
这项最新研究发表在了《自然》子刊《Nature Communications》上。

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撰文丨板栗

责编丨刀刀

2017年4月7日/医麦客 eMedClub/--近日，来自美国匹兹堡大学的科学们发现，如果合理组合溶瘤病毒、PD-L1两种疗法，就有可能达到协同作用，合作产生更强大的抗癌效果。这项最新研究发表在了《自然》子刊《Nature Communications》上。

听说病毒也能抗癌？

2015年10月， FDA批准了安进（Amgen）的首个溶瘤病毒T-Vec上市，用于治疗黑色素瘤，它是一种基于单纯疱疹病毒的溶瘤病毒疗法。

这让“溶瘤病毒”这一概念再度引发关注。

所谓溶瘤病毒，指的是具有侵入癌细胞能力的病毒。它们在侵入癌细胞体内后，会在其中大量复制，并在复制过程中促使癌细胞裂解死亡。最终结果是大量溶瘤病毒们形成一场针对癌细胞的感染，将癌细胞赶尽杀绝。

早在1991年第一个转基因溶瘤病毒被报道以后，在后续的20多年间多种溶瘤病毒就进入了临床实验。

第一个溶瘤病毒药物H101于2005年被中国药监局批准上市，用于治疗头颈部癌、肝癌、胰腺癌、肺癌和恶性胸腹水。

Amgen（安进）公司的溶瘤病毒产品T-Vec，于2015年10月取得美国FDA批准，同年12月取得欧盟CHMP的许可，用于治疗病灶在皮肤和淋巴结的黑色素瘤。

值得注意的是，安进（Amgen）的首个溶瘤病毒T-Vec的上市标志着溶瘤病毒疗法正在逐渐走向成熟。随着基因工程技术的发展，溶瘤病毒已经发展到第三代溶瘤病毒，溶瘤病毒对肿瘤细胞杀伤效率高、靶向性好、安全性高、副作用小和成本低廉，使得其成为未来最具有潜力和应用前景的恶性肿瘤治疗手段之一，溶瘤病毒药物将成为未来最具有潜力和应用前景的治疗手段之一。当然这个领域除了像安进这样的制药巨头外，还有不得不提的刘新垣院士创立的希元生物。

刘新垣院士（后面的粉丝你这迷恋的眼神。。。）

刘新垣院士牵手安科引爆产业化

刘新垣作为国内溶瘤病毒研发的领头人，是中国科学院、乌克兰科学院和第三世界科学院院士，其主要的研究方向为：

1、构建溶瘤病毒（即肿瘤特异性的增殖病毒）：如将腺病毒 E1B 删除 55kD 后则成为溶瘤病毒 ZD55，以它作为载体，加入基因后则构成ZD55-gene ，即为癌症的靶向基因 - 病毒治疗策略 (Targeting Gene-Virotherapy of Cancer)，ZD55-IL24。

2、Targeting Dual Gene-Viro Therapy of Cancer：即分别将两个抗癌基因装入溶瘤病毒 ZD55中，由于两个基因间有互补作用或协同效应，故基本上能全部消灭移植的动物肿瘤。

3、癌症的靶向基因-病毒个性化治疗（TargetingGene-Virotherapy of Individual Cancer）：即不同器官的癌症用不同的治疗方案，如肝癌用肝癌特异性方案，肠癌用肠癌特异性治疗方案。其基础是利用特异性的溶瘤病毒与特异性的抑癌基因相结合的原理。

刘院士于2005年创立了自己的基因治疗公司，目的就是为了自己的科研成果进行产业化。

目前刘院士公司已成功开展了抗癌药物“重组人肿瘤靶向基因-病毒（ ZD55-IL-24）注射液”的临床前研究；同时公司还有多个重要抗癌专利产品进行临床前期的研发、拥有“肿瘤靶向基因-病毒 ZD55- IL-24 及其构建方法和应用”、“携带抗癌基因-溶瘤腺病毒的纳米靶向递送系统及其构建与应用（发明申请）”等多项发明专利和技术。

刘院士不只将基因治疗和病毒治疗相结合，还会和免疫治疗相结合。他们将免疫检查点抗体和前者结合，构建了OncoAd-PD-1抗体基因-mK5（IL-24）和OncoAd-PD-1及CTLA-4抗体基因-mK5（IL-24）。除此之外，也尝试利用溶瘤病毒和CAR-T相结合的方法来解决CAR-T治疗实体瘤效果不佳的问题。

由于癌症为多基因突变疾病，因此单纯的基因方法治疗癌症一直没有取得重大成果。肿瘤特异性增殖病毒溶瘤病毒（OV）ONXY-015 联合化疗取得了较好的临床疗效。但OV不携带外源抗癌基因时，其本身的抑瘤能力很小。因此治疗虽然取得了一些进展，但无重大突破。病毒治疗方面也取得不少成果，但也无重大突破。刘新垣院士在2001年提出将基因治疗与病毒治疗相结合的策略。将两者的优势结合起来，建立了癌症治疗新策略—癌症的靶向基因-病毒治疗策略（CTGVT），已取得很好结果。

CTVGT-DG策略与纳米技术结合：

为了克服溶瘤病毒只能瘤内注射，不能静脉注射的缺点，刘院士尝试将CTGVT-DG与纳米技术相结合，避免载体被血液系统破坏，增加溶瘤病毒使用的广泛性。将腺病毒构建的CTGVT-DG策略与纳米策略相结合的方案，在OncoAd-gene上，先包以Ca2HPO4，再包上两层脂质体，目前已有较好的肿瘤治疗效果。

CTVGT-DG策略与溶瘤痘苗病毒（OncoPox）结合：

与 OncoAd相比，OncoPox作为载体具有更多优点，例如只在胞质中复制，不会整入染色体，故绝对不会致癌，十分安全。不仅如此，痘病毒本身就有靶向癌细胞作用，OncoPox更有靶向癌细胞作用，故为很理想的病毒载体。OncoPox还可静脉注射，不会被血液系统清除掉，且仍有较好抗癌效果。刘院士团队将CTGVT-DG 策略与OncoPox结合起来，可构建OncoPox-gene1-gene2，如OncoPox-GM-CSF-IL-24。比安进公司已经获批上市的的OncoVexGM-CSF多一个抗癌基因，相信一定会有更好的抗癌效果。

2016年9月，安徽安科生物工程（集团）股份有限公司与上海希元生物技术有限公司、刘新垣签订《增资扩股协议书》，公司拟以自有资金人民币 3,000 万元对希元公司进行增资，取得希元公司 20%股权。此次增资后，安科生物将成为A股上市公司中独家布局溶瘤病毒的公司。

从刘院士的研发策略来看，我们清楚的认识到，溶瘤病毒与其它免疫治疗药物的合用将是未来的一个重大方向。

谈到联合免疫疗法，当然少不了目前目前比较热门的PD-1/PD-L1。

PD-1和PD-L1阻断剂目前大多数是基于抗体的药物。根据目前的临床数据来看，其针对大部分实体瘤的有效率只有20%-40%。

由于PD1/PDL1阻断剂的工作原理在于阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制，如果肿瘤内本来就没有什么T细胞，显然这些抑制剂也不会有很好的效果。然而，最近也有人发现肿瘤细胞也表达PD-1，而且PD-1有促进肿瘤生长的功能。另一方面，由于PD-1/PDL-1也是正常组织防止自身免疫细胞攻击的重要机制，因此全身给与PD-1/PDL-1阻断剂有时候会产生毒副反应，尤其是因PD-1/PDL-1阻断剂导致的肺部严重炎症，如果处理不当会导致病人的死亡。

根据溶瘤病毒的作用机制来看，溶瘤病毒对肿瘤细胞的感染，能够诱导大量的免疫细胞侵润肿瘤，从而使得PD-1/PDL-1阻断剂有了用武之地。因此，溶瘤病毒如果携带并且表达PD-1/PDL-1抗体，将能够用其溶瘤特性之长来补PD-1/PDL-1阻断剂依赖于T细胞侵润之短。

与此同时，溶瘤病毒本身携带PD-1/PDL-1阻断剂是在肿瘤内表达的，因此避免了全身给与PD-1/PDL-1阻断剂的毒副反应。基于这种原理，科学家们开始探索这两种神奇药物的联合使用。由于溶瘤病毒本身就能够携带这些抗体的基因并在肿瘤内表达，相信携带这些抗体基因的溶瘤病毒其临床效果将比两者分别给药更好，且毒副反应更低。

目前，溶瘤病毒联合PD-1/ PD-L1的相关实验正在全球轰轰烈烈的进行。

溶瘤病毒联合PD-1

2014年12月，生物技术巨头安进（Amgen）与默沙东（Merck）签署免疫肿瘤学战略合作，调查癌症疫苗T-vec与PD-1免疫疗法Keytruda联合用于晚期黑色素瘤的治疗。2015年6月，双方扩大合作，将该免疫鸡尾酒用于复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的治疗，同时启动该免疫鸡尾酒治疗晚期黑色素瘤的III期临床研究。此外，安进进一步与肿瘤学巨头罗氏（Roche）强强联手，计划开展一项Ib期临床研究，将癌症疫苗T-vec与PD-L1免疫疗法atezolizumab联合治疗发生肝转移的三阴乳腺癌（TNBC）及结直肠癌。

在2016年ASCO会议上，安进和默沙东公布了T-Vec联合PD-1抗体Keytruda的一期临床数据：招募21名3期或者4期的恶黑患者，要求患者有可以进行T-Vec瘤内注射的病灶，没有接受过系统治疗，不能有脑转移。

具体数据如下：

有效率方面，经过半年的随访，客观反应率是57%，肿瘤完全消失的比例是24%。

安全性方面：发生3-4级副作用的比例是33%，常见的副作用是疲劳、发烧和寒颤，总体可控。当然这些数据还不足以说明这种联合疗法的益处，溶瘤病毒联合PD-1治疗任重而道远，我们期待更多的临床进展。

溶瘤病毒协同PD-L1

文章通讯作者Zong Sheng Guo教授（左）和David L.Bartlett教授（右）（图片来源：匹兹堡大学官网）

近日，来自美国匹兹堡大学的科学们发现，如果合理组合溶瘤病毒、PD-L1两种疗法，就有可能达到协同作用，合作产生更强大的抗癌效果。这项最新研究发表在了《自然》子刊《Nature Communications》上。

来自匹兹堡大学的科研人员在这次的研究中发现，当他们使用牛痘病毒感染癌细胞后，被病毒激活的免疫系统使得更多的T细胞进入了肿瘤组织。面对T细胞的侵入，癌细胞会产生自我保护机制来逃过免疫攻击，其中一种主要办法就是增加PD-L1的表达。科研人员敏锐地意识到，通过这个方法可以将那些原本对PD-1/PD-L1抑制剂不敏感的“冷”肿瘤，变为敏感的“热”肿瘤。这时再加入PD-1/PD-L1抑制剂就有可能取得叠加的效果。

在一个小鼠结肠癌模型中进行的实验证实了这一点，单独使用溶瘤病毒或者PD-L1单抗一周之后，肿瘤的大小减小了一半左右，而两者联用，能够减小肿瘤80%以上，其中超过40%的小鼠体内肿瘤完全消失。并且两者联用能够延长患癌小鼠的平均生存时间超过一个月。进一步的研究发现，两种疗法联用显著地增加了肿瘤特异的CD4和CD8阳性的T细胞数量，并产生了系统性的针对肿瘤的免疫反应。

这项令人激动的研究展示出了联合溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂这两种疗法的强大威力。通过使用溶瘤病毒，大大增加了对免疫检查点抑制剂敏感的肿瘤类型和数量。我们希望在不久的将来就能看到这种组合进入临床应用，造福更多的癌症患者。

事实证明，对于气势汹汹的肿瘤细胞，单一的治疗方式可能还是量小力微。面对各种免疫疗法层出不穷的时代，以Opdivo为代表的PD-1/PD-L1抑制剂以及CAR-T等自体T细胞疗法近期纷纷取得进展，而溶瘤病毒的优势在于其非常好的耐受性以及调节肿瘤微环境的能力。而且CAR-T目前只对血癌有较好的效果，对实体瘤效果不佳。很多科学家正在尝试和溶瘤病毒技术联合应用用于实体瘤的治疗。因此，未来溶瘤病毒发展的方向必定是与其他抗癌药物的联合使用。

参考出处：

Rational combination of oncolytic vacciniavirus and PD-L1 blockade works synergistically to enhance therapeutic efficacy

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本周干货pool：

单克隆抗体药物的技术开发经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体。鼠源性单克隆抗体由于有副反应，代谢快，除了部分放射性元素一般与此类单抗结合以达到治疗目的外，其余逐渐退出市场。人源化及全人源单克隆抗体由于副反应小，在体内停留时间长，有利于治疗，近年来开发的单克隆抗体主要是人源化的单克隆抗体。

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