吃饭要吃七分饱：节食与长寿的生物学基础

在很多物种中，适当的节食被认为可以延长寿命。科学家用小鼠疾病模型模仿人类DNA修复障碍疾病，证实了适当的节食可以减少DNA损伤，延长寿命。

撰文 Junko Oshima, George M. Martin

翻译 李恬

校对 赵大宝

DNA 损伤积累是生命过程中不可避免的附产物，这也是细胞和有机体衰老的主要原因。DNA 修复缺陷将造成持续的DNA损伤，导致衰老相关疾病并缩短寿命。这一现象在人类中表现为早衰综合征，患病的儿童或者成人，衰老速度远远大于普通人。在《自然》杂志一篇在线发表的论文上，维尔梅吉（Vermeij）等人[1]证明了适度的节食可以大大延长患此类疾病的两种小鼠模型的寿命。

论文中所用的小鼠品系是基因突变品种，突变的基因与 DNA 修复过程中的核苷酸切除修复（NER）有关。在一个小鼠品系中，基因突变降低了 ERCC1 蛋白的合成水平，该蛋白通常会在体内形成一种含有 DNA 内切酶类的复合物，造成 DNA 缺口，切除受损序列。ERCC1 突变在人体中可导致三种疾病的产生[2]——早衰疾病科凯恩综合征，XFE 早衰综合征，着色性干皮病（患这种病的人对阳光引起的 DNA 损伤极为敏感）。在另一个小鼠品系中，基因突变抑制另一种名叫 XPG 的 DNA 内切酶的合成。XPG 基因的突变通常出现在着色性干皮病和科凯恩综合征[3]。

已经有研究证明[4]，携带 Ercc1 突变基因的小鼠品系在应激条件下产生的代谢反应，与饮食受限制的健康小鼠一致。在两者体内，与维持生理机能相关的生物学通路会强化，但代价是生长发育相关的通路会受抑制。这被认为是一种为了保护 NER 缺陷小鼠的生存反应。维尔梅吉等人据此研究，饮食限制能否增强动物模型中的保护性反应。事实上，在这两个品系的小鼠中，与饮食无节制的同类小鼠相比，饮食减少30%的小鼠寿命有了明显的增加。

很多节食相关研究的缺陷在于，研究者没有认真研究实验动物的生理学特点和身体构造特点，而这些特点在综合衡量健康寿命时都应该考虑在内。维尔梅吉和同事们的研究是个很好的例外，因为他们所研究的生理特点范围很广——包括极容易受到人类 DNA 修复失调影响的大脑和神经肌肉系统[5]。一个惊人的发现是，节食的突变体小鼠比随意喂食的小鼠多保留了50%的神经元。此外，在节食动物的体内，DNA 损伤的标记物也减少了（图1），突变对转录模式造成的影响也更小。

还有另外几个有趣的发现。比如，论文作者证明，如果让 ERCC1 缺陷小鼠无限量进食，编码大分子蛋白的基因会比编码小分子蛋白的基因更容易受损。这是合乎常理的，因为 DNA 损伤是随机发生的，因此较长的基因更容易遭受数量不等的随机损伤。另一个例子是，无限量进食的 NER 缺陷小鼠的体重会逐渐减轻，维尔梅吉等人发现，这些老鼠死去的时候体重跟饮食受限制的同类差不多，节食的老鼠一开始迅速消瘦，但不久后体重就维持在稳定水平。这也是合理的——饮食无限制的突变体小鼠的消瘦反映了它们的身体上的衰弱，而节食小鼠一开始的消瘦与节食有关，但后来节食有助于增强它们的生理机能。

图1，活得更好更久。a, 核苷酸切除修复（NER）是DNA损伤修复的过程之一。Ercc1 或者 Xpg 基因突变的小鼠都会有 NER 缺陷。DNA 损伤不断积累，IGF1蛋白的信号通路受到抑制，小鼠衰老加速。这些信号通路是通过何种机制影响衰老的，目前尚未清楚（虚线箭头）。 b, 维尔梅吉等人公布，限制饮食的 NER 缺陷小鼠可以减少 DNA 损伤，进一步抑制 IGF 信号。与自由进食的对照组相比，这些小鼠的平均寿命有了显著提高，而且能更长久地保持健康。

维尔梅吉等人的另一项观察还指出，节食降低 DNA 损伤的一项机制是，ERCC1 缺陷的动物模型中分子水平的应激反应有所升高。这种应激反应有一部分是由 mTOR 信号通路调控的[6]。如果长期服用雷帕霉素（一种抑制 mTOR 信号通路的分子），就能减少沃纳综合征（另一种基因组不稳定性疾病）中的 DNA损伤积累[7]。还有很多日常服用雷帕霉素导致寿命明显延长的例子——比如说，雷帕霉素可以让缺乏线粒体蛋白 Ndufs4（与能量产生有关）的小鼠的寿命延长到三倍[8]。

维尔梅吉和同事们的研究有力地证明了，基因的不稳定性是导致人类早衰的重要机制之一[9]。此外，这类患者可以尝试用适度的节食疗法，这个方法立竿见影而且耗费低廉。可以肯定的是，论文作者的发现将导致适度的节食，还有 mTOR 抑制剂，被列入同行评审的临床试验，用来治疗因为 DNA 修复缺陷而罹患早衰综合征的患者。

最后，这项研究为探索人类进行节食疗法的药理学模拟方法提供了必要的帮助。但鉴于不同人种之间基因和环境的巨大差异，还有节食对不同品系小鼠产生的明显不同的效果[10]，这种治疗方式对每个个体产生的效果可能也有明显不同。在节食疗法用作保护基因常规老化的普遍疗法之前，需要大规模的临床试验。

参考文献

[1] Vermeij, W. P. et al. Nature http://dx.doi. org/10.1038/nature19329 (2016).

[2] Manandhar, M., Boulware, K. S. & Wood, R. D. Gene 569, 153 161 (2015).

[3] Vermeulen, W., Jaeken, J., Jaspers, N. G., Bootsma, D. & Hoeijmakers, J. H. Am. J. Hum. Genet. 53, 185 192 (1993).

[4] Niedernhofer, L. J. et al. Nature 444, 1038 1043 (2006).

[5] Laugel, V. Mech. Ageing Dev. 134, 161 170 (2013).

[6] Fontana, L., Partridge, L. & Longo, V. D. Science 328, 321 326 (2010).

[7] Saha, B., Cypro, A., Martin, G. M. & Oshima, J. Aging Cell 13, 573 575 (2014).

[8] Johnson, S. C. et al. Science 342, 1524 1528 (2013).

[9] Hisama, F. M., Oshima, J. & Martin, G. M. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 6, a025882 (2016).

[10] Liao, C.-Y., Johnson, T. E. & Nelson, J. F. Exp. Gerontol. 48, 1025 1029 (2013).

本文经微信公众账号“Nature自然科研”授权翻译。

原文地址：http://nature.com/articles/doi:10.1038/nature19329

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