命运的诅咒OR祝福：这些人感受不到疼痛

出品︱网易科学人栏目组 王真

作者︱小小

看过电影《黑侠》的人，可能对李连杰饰演的主角非常羡慕，因为没有了痛觉让他变得像超人那样强大。然而事实上，疼痛通常是身体告诉我们应该保持小心谨慎的本能方式，没有它我们感知危险的能力就会受到巨大影响。但是令人感到怪异的是，许多人天生就没有痛觉，这是一种命运的诅咒吗？这种缺失痛觉的障碍能帮助开发出安全治疗慢性疼痛的新方式吗？

在德国亚琛（Aachen）的人类遗传学研究所中，英格·库尔斯博士（Ingo Kurth）正准备参加绝对不同寻常的约会。她要从21岁的大学生斯特凡·贝茨（Stefan Betz）身上采集血液样本，后者患有非常罕见的遗传性疾病，全球70多亿人中仅有数百人患此类疾病。

贝茨天生对痛觉不够敏感（CIP），这意味着他可以将手放进沸水里，或在不注射麻醉药的情况下接受手术，他没有任何不舒服的感觉。在其他方面，贝茨的感官功能都是正常的。(网易科学人)当房间内的温度太高时，他会流汗。在被冷风吹袭时，他也会打冷颤。但是像其他CIP患者那样，缺少痛觉对贝茨来说就像受到了诅咒，而非祝福。

贝茨说：“人们认为没有痛觉是如此地令人难以置信，那会让你变成超人。然而对于患有CIP的人来说恰恰相反，我们渴望知道疼痛的意义，以及体验疼痛的感觉。没有痛觉，你的生命中将会充满挑战。”

在贝茨小的时候，父母最初以为他有轻度弱智。他的父亲多米尼克（Dominic）回忆称：“我们无法理解，他为什么总是显得那么笨！他经常撞到东西，身上总是留下各种伤痕。”贝茨曾咬掉过自己的舌尖，但却没有明显痛觉反应。从楼梯跳下时，他的右脚跖骨骨折，却好像没事儿人那样。到了5岁时，贝茨被诊断患有CIP。他的父母或兄弟姐妹都没有这样的症状。

图：斯特凡患有CIP，他可以将手放在沸水中而不会感觉到疼痛

从进化角度来看，科学家们认为CIP如此罕见的原因之一是，患有这种疾病的人几乎无法长大成年。库尔斯解释说：“我们都害怕疼痛，但在从婴儿发育到青少年时期，疼痛却是非常重要的。它可以让我们学会如何调节身体动作而不会伤及身体，同时帮助我们评估危险程度。”

没有这种身体自然警告机制，许多CIP患者在儿时或青少年时代经常表现出自毁行为。库尔斯称，曾有1个巴基斯坦小男孩引发科学家们的关注，他作为街头艺人在自己的社区闯出名声，比如经常在炙热的炭火上行走，用刀割手臂而毫无痛苦迹象。此后，他从屋顶上跳下摔死，当时只有十几岁。

剑桥医学研究所专门研究疼痛的杰夫·伍兹（Geoff Woods）说：“我在英国接触过的CIP患者，许多男性在20岁左右时还会做出许多荒谬和危险的事情，导致自己受伤甚至死亡，(网易科学人)根本不受疼痛限制。许多人关节受伤以至于需要坐在轮椅上，最后因为对生活失去希望而自杀。”

贝茨已经不记得自己去过医院多少次了。他曾在玩滑板时摔断胫骨，由于感染了骨髓炎，贝茨的左腿显得有点儿无力。他说：“你必须学会假装有痛觉，以防自己过于鲁莽。当你不了解情况时，这并不容易。现在，我需要时刻提高警惕，否则哪天我的身体可能就会毁掉。”

但是这种导致贝茨没有痛觉的“非常机制”，将来或许能够帮助全球数百万人改善生活。CIP由纽约医生乔治·迪尔伯恩（George Dearborn）于1932年首先提出，他描述了1名54岁售票员的案例。尽管儿时曾被板条斧多次刺伤，但他没有任何疼痛的感觉，就那样跑回家。

图：一名患CIP的巴基斯坦男孩可在炭火上行走，并向手臂上插刀

此后70多年间，科学家们几乎都没有注意到这些模糊情况，除了偶尔出现在世界各地医学期刊上的病例记载。但是随着社交媒体的崛起，寻找CIP患者变得更加容易，科学家们开始意识到，研究这种罕见疾病或许能够为理解疼痛本身提供新的洞见，甚至可以利用其特殊机制治疗慢性疼痛。

潜在诱因源自金融方面，疼痛是涉及全球规模的惊人行业。全世界每天大约要消耗140亿剂止痛药，估计每年有1/10的成年人被诊断出患有慢性疼痛，这种疼痛平均可持续7年时间。我们之所以能感受到疼痛，是因为我们疼痛神经和细胞表面的蛋白质反应，它从皮肤一直延伸到脊髓。人类体内共有6种痛觉神经，当受到刺激激活时，它们会向脊髓发送信号，信号又会被传输到中央神经系统，从而帮助人类感受到疼痛。大脑可以关闭这种疼痛信号网络，包括使用内啡肽等天然化学物质产生压力或肾上腺素。

世界上大多数的片类止痛药以吗啡、海洛因以及曲马多为主，它们的效用与内啡肽差不多，但包括高度上瘾性，后果也是毁灭性的。在美国，每天有91人因片类药物过量死亡。自从2000年以来，已经超过50万人因此死亡。如阿司匹林等替代品不能有效缓解重度疼痛，还能引发长期的严重胃肠道副作用。(网易科学人)然而，疼痛研究方面很难取得突破性进展，直到最近。

2000年初时，加拿大生物科技公司Xenon Pharmaceuticals听说纽芬兰有1个怪异家庭，其多位成员都受到CIP影响。该公司首席执行官兼总裁西蒙·皮姆斯通（Simon Pimstone）说：“这户家庭的几个男孩经常出现骨折，1人甚至站在钉子上也毫无痛觉。”该公司开始在全球范围内搜寻类似案例，并尝试为他们的DNA排序。结果显示，他们发现了名为SCNP9A的基因发生了突变。这种基因可调节体内名为Nav1.7钠通道的路径，而突变却摧毁了通道，没有它人类就感受不到疼痛。

这就是制药行业期待已久的突破。Xenon Pharmaceuticals业务与企业拓展副总裁罗宾·谢林顿（Robin Sherrington）表示：“抑制Nav1.7的药物可能成为治疗慢性疼痛的新方式，比如炎症性疼痛、神经性疼痛、腰背疼痛以及骨关节炎等。而且因为CIP患者除了缺少痛觉外其他感官功能都正常，这也会促使药物的副作用最小化。”

图：每天大约有140亿剂止痛药被消耗

在过去10年间，Nav1.7在生物科技行业引发了一场“疼痛竞赛”，包括Merck、Amgen、Lilly、Vertex以及Biogen等制药巨头都在竭尽全力，希望能够向市场推出第一种全新止痛药。(网易科学人)虽然前景广阔，但是开发专门作用于周围神经系统的钠通道阻断剂并不容易。我们可能还需要5年时间才能完全了解是否抑制Nav1.7真的是调节人类疼痛信号的关键。Xenon Pharmaceuticals目前正与合作伙伴Teva、Genentech等在临床中测试3种产品，其种用于治疗带状疱疹疼痛，已经处于二期试验阶段，另外2种还处于安全研究阶段。

谢林顿说：“Nav1.7是个困难而具有挑战性的药物标靶，因为它只是9条钠通道之一，而这些通道都非常相似。这些通道在大脑、心脏以及神经系统中都非常活跃，为此你必须设计出只针对某条特定通道的东西，这就需要你特别谨慎。”

与此同时，通过研究CIP，疼痛背后隐藏的新途径不断出现。其中最令人兴奋的就是名为PRDM12的基因，它似乎充当着总开关的作用，可以关闭或开启一系列与疼痛神经有关的基因。(网易科学人)伍兹说：“很可能在慢性疼痛状态，你的PRDM12基因不能正常工作，它处于过度活跃状态。如果我们能够对其进行调整，你就能够让疼痛神经回归到正常的默认状态。有关PRDM12的另一个有趣地方是，它只在疼痛神经元中表达，为此如果你开发出可调整它的药物，你就可获得副作用很小的药物，不会影响到体内其他细胞。”

图：对CIP的进一步研究，或许有助于将来开发出只针对疼痛本身的药剂

虽然止痛药的研究得益于那些患有独特疼痛障碍的人，但对CIP患者而言，他们未来重新获得痛觉的希望非常渺茫。皮姆斯通指出，许多人都是首次被医疗专家注意到，并开始为他们提供专业意见。他说：“如果没有CIP患者的贡献，我们就无法在这个领域取得进步，为此我们非常感激他们。(网易科学人)而作为从他们身上受益的医疗系统的一部分，我们希望能够帮助这些人少受伤害，健康地成长。通过这些研究，相关诊断也可以更早地发现CIP。”

基因疗法还不可行，尽管科学家们可借此恢复CIP患者缺失的通道，或许能够帮助那些没有痛觉的人恢复疼痛。但是对于这一小部分人来说，寻找这种治疗方法的经济动机却根本不才在。但是贝茨说，他依然对未来充满希望。他表示：“我希望能够做出更大贡献，能够帮助世界更多地了解疼痛。或许将来，他们能够借助我们的贡献来帮助我们。”