生物学史上的最大“错案”

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撰文 埃德·雷吉斯（ED Regis）翻译 杜珍辉

2006年夏天，一本无意中看到的传记让1968年诺贝尔奖得主马歇尔·W·尼伦伯格（Marshall W. Nirenberg）非常窝火：“这完全就是歪曲事实、颠倒黑白！”这本传记的主人公是一位著名分子生物学家，书名叫《弗朗西斯·克里克：遗传密码的发现者》（Francis Crick: Discoverer of the Genetic Code）。

他为什么不高兴？因“破译了遗传密码及其在蛋白质合成方面的机能”，尼伦伯格和另外两位科学家共享了1968年诺贝尔生理学或医学奖，另外两位获奖者是罗伯特·W·霍利和哈尔·戈宾德·霍拉纳。他们的杰出成就，被这本克里克的传记彻底抹杀。

在现代分子生物学的发展史上，遗传密码的破译具有里程碑式的意义，重要性仅次于克里克与詹姆斯·D·沃森（James D. Watson）在1953年发现DNA双螺旋结构。同样有过重大发现，受到的待遇却截然不同：克里克和沃森的名字传遍全球，尼伦伯格却被大多数人遗忘。

尼伦伯格于2010年去世，生前曾是美国国立卫生研究院（NIH）一个实验室的负责人。在几十年的职业生涯中，这个实验室是他唯一的工作单位。尼伦伯格的办公室“很标准”，只有一处与众不同：墙壁上挂着一份试验记录本的复印件，上面记录着当年破解遗传密码时的研究结果。在NIH临床研究中心的底楼，有一个名为“破译遗传密码”的展览区，里面陈列着尼伦伯格的许多原始记录和一些使用过的仪器。

尼伦伯格回忆说：“20世纪50年代，人们猜测生物体内可能存在一种遗传密码，但没人知道蛋白质是怎么合成的。”

1957年，尼伦伯格来到NIH做博士后，从事生物化学方面的研究。最初，他并没有把破译遗传密码作为自己的首选课题。虽然胸怀壮志，但他清醒地认识到，以当时的科研条件，破译生命语言——遗传密码，几乎不可能。

DNA携带的信息是以4种核苷酸碱基（即腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶，简写为A、T、G、C)的形式进行编码，它们可以有无数种组合，不同的组合代表着不同的生命信息。每3个核苷酸（即密码子，又称三联密码子，codon）编码一种氨基酸，如GCA编码丙氨酸，在生物体内，一共有20种氨基酸。细胞内的“装配线”把不同的氨基酸串联起来，形成生命的基本物质——蛋白质。破解遗传密码的关键，就是要找到三联密码子所蕴含的意义。

1955年，克里克开始研究这个难题，不过他没能提出任何实质性实验证据，只是对着一堆资料冥思苦想。没过多久，这位伟大的生物学家就“投降”了。今天，人们把发现密码子的功劳记到克里克头上，主要有两个原因：一是他在理论方面的确做出了贡献，二是参考了他人的研究结果后，他在1966年画出了最初的遗传密码表。

大约5年后，也就是20世纪60年代初，尼伦伯格才开始进行相关研究。当时，他也对遗传密码的一个最基本的问题感到疑惑：“DNA是否直接被翻译成蛋白质？”据他所知，DNA位于细胞核内，而蛋白质合成发生于细胞质中。合成蛋白质时，要么是DNA从细胞核出来亲自参与，要么就是有其他分子参与了这个过程（我们现在知道这个分子就是mRNA）。“我想要知道mRNA是否存在，找到答案的最好方法就是利用大肠杆菌，制作无细胞蛋白质合成系统（cell-free protein-synthesizing system），然后向其中添加DNA或RNA，这样就能知道到底是‘谁’导致了蛋白质的合成。”

对当时的生物学家来说，无细胞系统（也有人把它称作细胞液，cell sap）是一个陌生的试验工具。实际上，它就是一团没有细胞膜包裹的细胞质，细胞器及其他结构基本是完整的，且能正常发挥功能。20世纪60年代末，尼伦伯格与同事海因里希·马特伊（Heinrich Matthaei）发现，如果在无细胞系统中添加RNA，蛋白质能顺利合成，添加DNA则不能。

因此，RNA才是直接指导蛋白质合成的分子。尼伦伯格意识到，如果把已知的RNA三联体（即三个连续的核苷酸）引入无细胞系统，合成特定的氨基酸，也许就能破译遗传密码。此时，NIH的其他科学家正在合成单核苷酸聚合物，比如AAAAA……(也称为多聚腺嘌呤)、TTTTT……（多聚胸腺嘧啶）等。

得到一些多聚尿嘧啶（poly-U）后，尼伦伯格设计了一个方案，让马特伊按照方案试验。1961年5月的一个晚上，马特伊向无细胞系统加入了多聚尿嘧啶。

一个历史性的时刻到来了：细胞液中出现了大量的苯丙氨酸，说明编码苯丙氨酸的密码子就是UUU。首个密码子被成功破译！尼伦伯格回忆当时的情景说：“真是引起了很大的轰动。”

1961年8月，在莫斯科召开的国际生物化学代表大会上，尼伦伯格向与会科学家公布了他们的发现。不久后，一个实力强大的竞争对手出现了——他就是美国纽约大学医学院教授、1959年诺贝尔生理学或医学奖获得者塞韦罗·奥乔亚（Severo Ochoa）。奥乔亚建立了自己的实验室，也开始破译遗传密码。他和尼伦伯格暗中“较劲”，都想在该研究领域超越对方。他们的竞争关系一直持续到1964年，以奥乔亚的失败而告终。美国化学学会的一次会议上，两人分别作了发言。当时，科学家对密码子的碱基组成已经基本上了解清楚，但是对它们的排列顺序仍一无所知。奥乔亚首先发言，公布了一些密码子的碱基组成。尼伦伯格回忆道：“我是下一个发言者，向大家介绍了一种可以确定RNA密码子核苷酸序列的简便方法，奥乔亚听了之后，主动停止了相关研究。”

1966年，在霍利和霍拉纳的协助下，尼伦伯格成功鉴定出全部三联密码子（共64个）的碱基构成和顺序。由于这个重大发现，他们在1968年荣获了诺贝尔生理学或医学奖。但是，不知什么原因，这个“遗传密码之父”却逐渐淡出了人们的记忆。

尼伦伯格说：“可能是性格原因，我害羞腼腆，是个典型的工作狂。不善于交际，也不善于表现自己以引起公众注意。克里克说我很笨，因为我从来不爱出风头。”此外，沃森与克里克的发现，产生了一种简单但令人印象深刻的视觉形象：阶梯状的分子螺旋。遗传密码的研究工作则涉及很多令人生畏的化学名词和复杂的分子功能，普通人很难记住这些坚深的东西，这或许是尼伦伯格没有克里克出名的另一个原因。

在尼伦伯格心中，声望并不是第一位的。在科研领域，他对人类的大脑也十分感兴趣，很想弄清楚轴突与树突是怎样相互识别并正确连接的。

为了找到答案，他和同事建立了数以千计的神经细胞株，甚至还有肌细胞与神经细胞的杂交株。他发现用电刺激神经细胞，突触与横纹肌之间有明显的反应。在细胞水平上，这与18世纪意大利科学家路易吉·伽伐尼教授（Luigi Galvani）让青蛙肌肉收缩的原理是一样的。果蝇实验显示，NK-1～NK-4这四种新型基因可调节成神经细胞（neuroblast）的分化。

过去20年，尼伦伯格发表了71篇神经学方面的论文。不过，还没有一篇文章的科学意义能与破译遗传密码相提并论。虽然遗传密码没能让尼伦伯格家喻户晓，但他并不在意。名誉只是过眼云烟，遗传密码却会因生命的存在永不消逝。