拉斯克奖得主：我对癌症免疫疗法有信心

免疫疗法能激发人体自身防卫系统对抗肿瘤细胞。图片来源：Thinkstock/iStock

来自休斯顿的免疫学家詹姆斯·艾利森通过部署人体自身免疫系统的力量，帮助患者抗击肿瘤，这一重要贡献使他成为今年拉斯克奖得主之一。拉斯克奖是医学领域的著名奖项，常被称作“美国的诺贝尔奖”。艾利森在之前就已先后获得生命科学突破奖（Breakthrough Prize in Life Sciences），以及用于表彰在生物学或生物化学领域做出突出贡献的研究的路易莎·格罗斯·霍维茨奖（Louisa Gross Horwitz Prize）。

他这次所获的拉斯克临床医学奖，是为了表彰在改善病人临床治疗上做出贡献的研究者。艾利森的开创性研究集中围绕CTLA-4蛋白所进行，该蛋白控制免疫系统中T细胞的激活。艾利森发现，通过抑制原本对CTLA-4有阻碍作用的“分子刹车”（molecular brake），他能够激发T细胞抗击肿瘤。这一发现推动了新型肿瘤治疗方法的发展，包括转移性黑色素瘤的免疫疗法，该疗法已被证明可把患者的生存期延长十年（转移性黑色素瘤的预期中位生存时间少于1年）。

拉斯克奖的另一个奖项，用于表彰基础研究的基础医学奖，将颁给斯蒂芬·埃利奇（Stephen Elledge）和伊夫琳·威特金（Evelyn Witkin），以肯定他们为阐明人体识别并纠正DNA损伤的基本原理所做的研究。无国界医生组织（Doctors Without Borders）因其在西非应对埃博拉时所做出的人道主义工作荣获拉斯克公共服务奖。

现任美国得克萨斯大学M·D·安德森癌症中心免疫学系主任以及免疫疗法研究中心主任的艾利森对话《科学美国人》，谈论了免疫疗法的前景与局限性，以下为经过编辑后的采访实录：

《科学美国人》：在20世纪90年代中叶，您发现如果关键分子刹车系统可被关闭，免疫系统就能更有效地杀死肿瘤细胞，这一结论也开辟了一个全新的领域。免疫疗法与其他肿瘤治疗方法的区别主要在于？

艾利森：典型的传统治疗方法通常用药物攻击会引起癌症的突变来进行治疗。这的确是一个不错的思路，但仍然存在很多问题，如肿瘤会产生抗药性。

在此处讨论的免疫疗法，也就是我们所说的“检查点阻断”（checkpoint blockade）疗法，在很多方面都与传统疗法不尽相同。我们的疗法利用人体免疫系统，以癌变过程本身为攻击目标。检查点阻断实际上调用了T细胞去作用于肿瘤细胞。T细胞探测到细胞表面的突变或外源多肽，向免疫系统发出信号指引其发起攻击。肺癌和黑色素瘤中有成百上千个突变，通过检查点阻断法，T细胞将会识别异常的新多肽。一旦T细胞产生，这种记忆就会一直保留，这一点不同于化疗或放疗。因为你在余生中始终拥有T细胞，所以如果肿瘤复发，那些T细胞将再次被动员来抗击肿瘤。最后一个不同点在于适应性，因为免疫系统是一个动态的系统，如果肿瘤发生改变，免疫系统也能改变其应答。

《科学美国人》：在20世纪90年代中叶之前也曾有过免疫疗法。

艾利森：是的，事实上用免疫疗法来治疗肿瘤最初于1909年由保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）提出，当时他的想法是利用抗体。他认为免疫系统有能够消除肿瘤的抗体，问题是我们不知道究竟哪些抗体能为我们所用。我认为，检查点阻断之所以是如此激动人心的发现，就是因为它的过程相对简单。你向人体注射一种抗体，以免疫系统为靶点并激发它，有很多方式可以达到激发的目的，我们可以把这些方式相互结合。我会说这是免疫疗法的复兴，而非创造了一个全新的概念。

《科学美国人》：有时采用免疫疗法治疗的患者会出现初期肿瘤增大的情况，这是免疫疗法难以评判病情进展的突出体现。你认为在之后的几年里这将成为免疫疗法发展的最大挑战吗？

艾利森：我并不这么认为。这种现象最初引起了一定关注，是因为人们认为肿瘤生长得更快了。但现在我们都知道这是假性进展。实际上肿瘤中充满了T细胞，所以如果你进行活组织检查，你就会发现并没有存活的肿瘤细胞，那实际上是T细胞。这确实一度使免疫疗法领域感到挫败，因为肿瘤的增大在传统疗法看来是一种失败的迹象，但我们必须用不同的方式评价成功。目前有两种方式解决该问题：其一，在不同的时间点再次观察肿瘤；其二，观察总体生存率。

《科学美国人》：科学家曾一度认为干扰素和单克隆抗体将治愈肿瘤。您是否认为对于免疫疗法，不切实际的期望也正在日益高涨？

艾利森：我不这样认为。目前已有超过5万患者接受免疫疗法进行治疗，有患者接受治疗已达10年之久。我们的希望并非不切实际。很明显，免疫疗法不可能治愈每位病人，但是包括免疫疗法在内的这些新兴疗法的确优于传统的选择，该领域也正快速扩张。免疫系统如此强大，因此需要严格地调控。我们已经展示了怎样驾驭免疫系统，用它来治疗肿瘤。

《科学美国人》：您是否认为某些特定肿瘤不能使用免疫疗法治疗，或者说不能将免疫疗法作为抗击它的一种治疗方式？

艾利森：理论上讲，由于肿瘤本身并不是我们的直接目标，因此肿瘤的种类并不是很重要。目前多数研究针对的都是黑色素瘤和肺癌，两者都具有大量突变。这类癌症的每个肿瘤细胞中有成百上千个突变，并且这些突变都是可由免疫系统识别的。当将免疫疗法应用于如乳腺癌、前列腺癌和肾肿瘤这些突变相对较少的肿瘤时，药物可能不会那么有效。我们目前的工作是研究怎样使免疫疗法在对抗那些突变较少的肿瘤时也变得有效。我认为免疫疗法有可能对一些肿瘤不起作用，但我非常乐观地相信我们将能治疗很多类型的肿瘤。

《科学美国人》：目前一些新药的价格飞涨，您是否担心多数免疫疗法将会超出正常患者的经济可承受范围，而仅仅服务于少数富豪？

艾利森：实际上，我也在担心这一问题。但是应该指出，另一些药物，尤其是以血管为靶点的那些，每年花销高达5万美金，且在初始治疗之后仍需持续应用，而实际上它们并没有那么有效。使用检查点阻断疗法（免疫疗法的一种）的药物能保证患者获得较高的生活质量，并且能让他们很快回归工作。这些药物给社会带来的经济效益远远超过了它们的花销。虽然它们依然存在一些不良反应，但远远比不上化疗产生的严重副作用。

正如我刚刚所说，这些药物过于昂贵，我确实非常担心这种高花销。如果你使用了其中两种药物进行联合治疗，价格更是要翻倍，那可是倾家荡产也付不起了。价格真的需要降下来一些，如果有更多公司生产这些治疗药剂，存在竞争的话，价格可能会变低。

《科学美国人》：是什么让你对科学和肿瘤研究产生了兴趣呢？

艾利森：吸引我投身科学的，仅仅是孩童时期的好奇心。我喜欢解决问题，搞清楚事物是怎样运作的。小时候，我在我家车库里放了一套化学用具，我父亲也非常支持我的爱好。他希望我成为一名医生，但我对科学更感兴趣。良师激发了我的灵感，而在高三后进入得克萨斯大学奥斯汀分校（University of Texas at Austin）的暑期项目也是我人生中非常幸运的一件事。在那里我开始做实验。搞清楚一个特定的酵母株以最佳方式生长需要多少铁可能是一件愚蠢的事，但它使我对科学和实验室工作着了迷。

我对肿瘤特别感兴趣，是因为幼年时我母亲死于淋巴瘤。我亲眼看到了放疗在她身上所造成的影响，也在同样死于肿瘤的舅舅们身上看到了他们所接受的治疗方式所具有的巨大破坏性。我的一位舅舅患有肺癌，而另一位患黑色素瘤。我亲眼见证了肿瘤带来的死亡。我和我的兄弟也曾患前列腺癌，但由于我发现得及时，我现在很健康。肿瘤对于我的家庭有很大的影响。

我并没有特意进行肿瘤研究，我的研究方向是免疫系统的运作方式，这是因为我对T细胞感兴趣。使用已有知识来学习了解新知识从而得到乐趣很重要，但是用所学知识去帮助别人同样不可缺少。

《科学美国人》：您对于年轻科学家有哪些建议？

艾利森：科学很有意思，但同时也很艰辛。我认为现在让年轻科学家们去研究转化科学，做一些很快能应用到临床上的研究，会给他们施加过多压力。他们应该做的事情，是在基础生物学领域提出一些重要问题，并时不时地思考一下它们是怎样影响人体健康的，而不要把所有时间都花费在试图“解决健康问题”上。我认为，真正好的基础研究始终能占据一席之地。

《科学美国人》：是什么激励您不断推进研究的？

艾利森：我们知道，我们疗法的效果已经可以持续十年甚至更长的时间了。我非常乐观地相信，在这一领域中我们很快就能彻底清除，或至少有效治疗多种类型的肿瘤，这是我持续研究的动力之一。

（《环球科学》曾在2014年6月刊中介绍过艾利森的研究，详情可见微信公众号文章《治愈癌症将成现实》。