中央型肺癌 SBRT 的剂量边界在哪里？从 RTOG 0813 看疗效与迟发风险|治疗|合并症|sbrt|全国肿瘤

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五分割立体定向体部放疗方案治疗中央型非小细胞肺癌的安全性与有效性：

NRG肿瘤学/ RTOG 0813试验

Safety and Efficacy of a Five-Fraction Stereotactic Body Radiotherapy Schedule for Centrally Located Non–Small-Cell Lung Cancer: NRG Oncology/RTOG 0813 Trial

期刊出处：J Clin Oncol 2019; 37(15): 1316-1325.（美国临床肿瘤学会）(IF 44.7分 1区)

DOI：https://doi.org/10.1200/JCO.18.00622

临床试验注册：NCT00591838（研究方案）；NCT00750269（本试验登记号）

接受日期：2019 年 2 月 14 日接受；2019 年 4 月 3 日在线发表于 jco.org

内容概要（译者归纳）：中央型非小细胞肺癌；立体定向体部放疗（SBRT）；剂量递增；最大耐受剂量；剂量限制性毒性；TITE-CRM

摘　要

目的　中央型早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受高剂量消融性放疗时毒性风险较高。NRG 肿瘤学 / RTOG 0813 是一项 I/II 期研究，旨在确定立体定向体部放疗（SBRT）治疗中央型 NSCLC 的最大耐受剂量（MTD）、疗效和毒性。

材料与方法入组医学上不能手术、经活检证实、经正电子发射断层扫描分期为 T1～2（≤5 cm）N0M0 的中央型 NSCLC 患者，采用剂量递增的五分次 SBRT 方案，剂量范围为 10～12 Gy/次（fx），于 1.5～2 周内完成。剂量限制性毒性（DLT）定义为治疗第一年内发生的、任何与治疗相关的 3 级或以上预设毒性。MTD 定义为 DLT 概率最接近但不超过 20% 的 SBRT 剂量。

结果2009 年 2 月至 2013 年 9 月共入组 120 例患者。患者年龄偏大，女性略多，多数体能状态评分为 0～1。多数肿瘤为 T1 期（65%）和鳞状细胞癌（45%）。距计划靶区最近、风险最高的器官为主支气管和大血管。中位随访 37.9 个月。5 例患者发生 DLT；MTD 为 12.0 Gy/次，该剂量下 DLT 概率为 7.2%（95% CI，2.8%～14.5%）。11.5 Gy/次和 12.0 Gy/次队列中 71 例可评价患者的 2 年局部控制率分别为 89.4%（90% CI，81.6%～97.4%）和 87.9%（90% CI，78.8%～97.0%）；总生存率分别为 67.9%（95% CI，50.4%～80.3%）和 72.7%（95% CI，54.1%～84.8%）；无进展生存率分别为 52.2%（95% CI，35.3%～66.6%）和 54.5%（95% CI，36.3%～69.6%）。

结论本研究的 MTD 为 12.0 Gy/次；该剂量伴随 7.2% 的 DLT 发生率和较高的肿瘤控制率。在这一以高龄、合并症多、医学上不能手术患者为主的组别中，其结局与周围型早期肿瘤患者相当。

引　言

立体定向体部放疗（SBRT），即少数几次、高剂量、高度适形、精确实施的照射治疗，已成为医学上不能手术的淋巴结阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。SBRT 耐受性良好，局部控制率高，其推广应用与人群水平的生存改善相关。然而，中央型肿瘤患者在接受高度消融剂量照射时毒性发生率更高，这导致多数 SBRT 方案将距大气道 2 cm 半径范围内的肿瘤排除在外。为此启动了一项五分次 SBRT 方案的 I 期研究（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT00591838）。这项多中心、无缝衔接的 I/II 期研究，其主要目的是确定 SBRT 治疗中央型 NSCLC 在医学上不能手术患者中的 MTD，并估计 MTD 下的 2 年肿瘤控制率。本文报告主要目的及以下次要目的：3 级或以上不良事件（AE）的发生率（DLT 除外）、晚期 AE（第一年之后）发生率，以及无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率。

材料与方法

患者

合格患者需病理证实为 NSCLC，体能状态评分 0～2 分，分期为 T1～T2 N0M0（美国癌症联合委员会（AJCC）分期手册第六版），肿瘤不大于 5 cm，且位于近端支气管树（PBT）周围 2 cm 区域内或与之接触，或紧邻纵隔胸膜或心包胸膜。注册前 8 周内须完成计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）检查。任何增大的或 PET 阳性的淋巴结均须取样以确认 N0。所有患者均由经验丰富的胸部肿瘤外科医师评估以判定是否为医学上不能手术。肺功能检查不设限。所有患者均须签署知情同意书。

放射治疗

患者在多种技术平台上完成计划和治疗；所有平台均须通过高级技术联盟（Advanced Technology Consortium）的肺 SBRT 认证。计划 CT 须考虑呼吸运动，呼吸动度不得超过 1 cm。计划时须进行非均匀性校正。大体肿瘤体积（GTV）在肺窗上勾画，不因潜在镜下病灶而外扩。若采用四维 CT（即将图像按呼吸时相排序的 CT）评估肿瘤运动，则须建立内靶区（ITV）以计入呼吸运动，随后外扩 5 mm 边界形成计划靶区（PTV）。若未采用四维 CT，则 PTV 外扩为上下方向 10 mm、其他方向 5 mm。其他细节见研究方案（数据补充）。允许使用三维适形计划和/或调强放疗（IMRT）。

SBRT 分割方案为共 5 次，每 2～3 天一次，于 1.5～2 周内完成。计划设置 9 个剂量水平，范围 8～12 Gy/次，以 0.5 Gy/次递增。初始选择的剂量水平为 10 Gy/次（总剂量 50 Gy/5 次；生物等效剂量 BED10＝100）；本研究计划达到的最高剂量水平为 12 Gy/次（即 60 Gy/5 次；BED10＝132）。

评估

患者在每次 SBRT 治疗前、第 6 周、头 2 年内每 3 个月、其后 2 年每 6 个月、此后每年接受评估。随访内容包括病史、体格检查、毒性、肺功能检查和影像学。用于肿瘤疗效评价的 CT 扫描安排在 6、12、18 和 24 个月。若怀疑肿瘤复发，建议行氟脱氧葡萄糖 PET 扫描。AE 按美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）第 4.0 版评价。所有可能构成 DLT 的严重 AE 均由一名胸部肿瘤学专家独立复核。数据安全监察委员会审查了所有 5 级 AE 及表格化毒性数据。

统计学

该无缝 I/II 期研究设计采用时间-事件持续再评估法（TITE-CRM）为每例患者分配剂量水平。假定一个单参数 S 形剂量-毒性模型，参数随毒性数据的累积而重新估计。TITE-CRM 按无 DLT 患者已完成 1 年观察期的比例对其进行加权，因此试验无需在剂量队列之间关闭即可持续开放。1 年观察期的早期部分被保守地降权；1 年观察期的前半段仅给予 30% 的权重。剂量可在全部 100 例试验参与者的样本上持续调整，疗效目标的分析基于全部参与者。该研究兼具 I 期与 II 期性质（尽管并未设置单独的 I 期和 II 期队列），第一主要目的是确定 MTD，第二主要终点是估计 MTD 下 2 年原发肿瘤控制的概率。初始目标样本量为 94 例，以满足对 MTD 估计的既定精度，但研究入组扩大，最终目标样本量修订为 110 例。由于试验启动时尚不能确定将测试的剂量分布，无法针对 II 期终点进行把握度计算，但认为分配到 MTD 的参与者数量足以估计该剂量下的肿瘤控制率。

研究遵循 SBRT 计划原则，包括适形性、处方等剂量线的选择（通常为靶区中心剂量的 60%～90%，应使 99% 的 PTV 至少接受 90% 的处方剂量），以及避免危及器官（OAR）出现热区。适形指数指南及 OAR 推荐最大限值见附录表 A1 和表 A2（仅在线）。质量保证由两部分组成：对每家机构入组第一例患者的治疗计划图像和剂量学进行实时审查；对其余所有患者的靶区勾画、OAR 勾画及二者所受剂量进行回顾性审查。

DLT 定义为自 SBRT 开始 1 年内发生的、被报告为可能与方案治疗相关（可能、很可能或肯定相关）的任何 3 级或以上毒性（来自预设症状清单，见附录表 A3）。1 年 DLT 率的估计值及其 95% CI 由剂量-毒性模型获得（附录图 A1）。局部控制定义为无局部失败；局部失败指以下任一情况：局部增大（按实体瘤疗效评价标准 RECIST）并经 PET 或活检证实、边缘失败或受累肺叶失败。无局部失败的死亡视为竞争风险（附录表 A4）。区域失败指淋巴结失败；远处失败包括非受累肺叶内的病灶。PFS 的失败事件指局部、区域或远处失败、发生第二原发肿瘤或任何原因死亡中的首次事件。无失败且存活的患者在末次随访日删失。所有结局均自研究注册日计算至失败日或删失/竞争风险日。局部控制率的估计采用累积发生率法；PFS 和 OS 的估计采用 Kaplan-Meier 法。局部控制采用 bootstrap 法计算 90% CI；其他所有终点均计算 95% 置信区间。采用单侧 z 检验将 2 年局部控制率与 70% 的预设对照率进行比较。

表 A3　预设的剂量限制性毒性（DLT）

TABLE A3. Prespecified Dose-Limiting Toxicities

系统

不良事件

心脏疾病，3～5 级

心包积液；心包炎；限制性心肌病

胃肠道疾病，4～5 级

吞咽困难；食管炎；食管瘘；食管梗阻；食管穿孔；食管狭窄；食管溃疡；食管出血

神经系统疾病，3～5 级

臂丛神经病；喉返神经麻痹；脊髓炎

呼吸、胸部及纵隔疾病，3～5 级*

肺不张（仅 4～5 级）；支气管肺出血；纵隔出血；胸膜出血；气管出血；支气管瘘；肺瘘；支气管胸膜瘘；气管瘘；低氧血症（前提是 3 级较基线加重）；支气管阻塞；气管阻塞；胸腔积液；肺炎；肺纤维化

按 SBRT 肺毒性量表评估的肺功能检查变化，3～5 级

FEV1 下降（小于患者基线值的 0.5 倍）；FVC 下降（小于患者基线值的 0.5 倍）

任何归因于治疗的 5 级不良事件

缩写：FEV1，第 1 秒用力呼气容积；FVC，用力肺活量；PFT，肺功能检查；SBRT，立体定向体部放疗。* 另有注明者除外。

结　果

患者与治疗

试验于 2009 年 2 月 2 日开始入组，2013 年 9 月 5 日结束入组，共从美国和加拿大的 43 家中心入组 120 例患者。本报告纳入截至 2017 年 5 月 29 日收到的全部数据。图 1 显示各剂量水平的入组例数、被排除于分析的患者数及其原因。100 例患者符合分析条件；其中 71 例被分配至两个最高剂量水平。5 个剂量队列患者的治疗前特征见表 1。中位年龄 72 岁，多数患者（84%）体能状态评分为 0～1。组织学类型、T 分期和大体肿瘤体积/PTV 在各剂量队列间存在一定差异（表 1）。就整个研究而言，三维适形放疗与 IMRT 的使用大致各半，但 12.0 Gy/次组中更多患者（60.6%）采用 IMRT 治疗。多数患者的 PTV 等剂量覆盖接近方案要求，剂量溢出及对方案规定的 OAR 剂量限值的依从性亦如此。总体上，SBRT 计划审查显示 62% 符合方案，35% 为可接受的偏差，2% 为不可接受的偏差（分别为最低剂量组 1 例和 11.5 Gy/次组 1 例）。全部患者的中位随访为 37.1 个月（范围 1.7～75.0 个月），存活患者的中位随访为 54.7 个月（13.3～75 个月）。

毒性

在 100 例符合疗效分析条件的患者中，11 例无法进行 DLT 分析（其中 10 例于观察第一年内死亡且未报告 DLT，1 例未完成 SBRT）。5 例患者在第一年内发生 DLT（表 2）。唯一的一例 5 级 DLT（死因未明）发生于 10.5 Gy/次队列的一例患者，在 SBRT 开始后 157 天死亡，该患者在家中被发现无反应。MTD（方案中定义为 DLT 概率最接近但不超过 20% 的剂量）为所测试的最高剂量水平 12.0 Gy/次。该组的 DLT 概率为 7.25%（95% CI，2.8%～14.5%；附录图 A1，仅在线）。

任何时间报告的最大毒性（3 级或以上）见表 3。10、10.5 及 11 Gy/次组均无患者在治疗第一年内出现 3 级 AE，而 11.5 Gy/次和 12 Gy/次组各有 4 例（12.1%）出现。患者肺功能检查受到的影响很小，仅 2 例患者出现第 1 秒用力呼气容积（FEV1）2 级下降，1 例患者出现一氧化碳弥散量（DLCO）2 级下降。

表3

系统器官分类 / 术语

6 级：10.5 Gy/次

（n＝7）

7 级：11.0 Gy/次

（n＝14）

8 级：11.5 Gy/次

（n＝38）

9 级：12.0 Gy/次

（n＝33）

最差总体

心脏疾病

心力衰竭

限制性心肌病

窦性心动过缓

胃肠道疾病

吞咽困难

食管疼痛

食管穿孔

食管炎

全身性疾病及给药部位反应

死亡（NOS）

检查

血小板计数降低

体重下降

代谢及营养疾病

厌食

呼吸、胸部及纵隔疾病

肺不张

支气管肺出血

呼吸困难

低氧血症

胸腔积液

肺炎

其他

血管疾病

高血压

在第一年之后的毒性方面，4 例患者发生 5 级事件：3 例在 11.5 Gy/次组（其中 1 例死因未明，发生于 SBRT 开始后 439 天［可能为食管溃疡进展并侵蚀大血管所致，但未行尸检］；2 例支气管肺出血，分别发生于 SBRT 开始后 462 天和 1,972 天），1 例在 12 Gy/次组（支气管肺出血，发生于 SBRT 开始后 374 天）。

疗效

表 4 列出了观察到的复发情况以及发生事件的患者数。11.5 Gy/次队列的 2 年局部控制率（定义为无野内、边缘或受累肺叶失败）为 89.4%（90% CI，81.6%～97.4%），12.0 Gy/次队列为 87.9%（90% CI，78.8%～97.0%）。这些比率均显著高于预设的 70% 对照率（两者 P<0.001）。11.5 Gy/次队列的 2 年 PFS 为 52.2%（95% CI，35.3%～66.6%），12 Gy/次队列为 54.5%（95% CI，36.3%～69.6%）。2 年 OS 分别为 67.9%（95% CI，50.4%～80.3%）和 72.7%（95% CI，54.1%～84.8%）（图 2）。多数死亡由肺癌以外的原因导致（表 A4）。3 年结局见表 4 及图 2。

表4

复发模式 / 结局

5 级：10.0 Gy/次

（n＝8）

6 级：10.5 Gy/次

（n＝7）

7 级：11.0 Gy/次

（n＝14）

8 级：11.5 Gy/次

（n＝38）

9 级：12.0 Gy/次

（n＝33）

失败（任何时间）

野内失败

1 (12.5)

0 (0.0)

3 (21.4)

3 (7.9)

2 (6.1)

边缘失败

1 (12.5)

0 (0.0)

2 (14.3)

1 (2.6)

4 (12.1)

受累肺叶失败

2 (25.0)

0 (0.0)

2 (14.3)

2 (5.3)

2 (6.1)

原发肿瘤*

2 (25.0)

0 (0.0)

3 (21.4)

4 (10.5)

6 (18.2)

局部†

2 (25.0)

0 (0.0)

4 (28.6)

5 (13.2)

6 (18.2)

区域

2 (25.0)

0 (0.0)

2 (14.3)

3 (7.9)

4 (12.1)

远处

2 (25.0)

2 (28.6)

3 (21.4)

8 (21.1)

5 (15.2)

局部控制率，%（90% CI）

1 年

100 (NA)

92.1 (86.8～100)

97.0 (90.9～100)

2 年

87.5 (62.5～100)

100 (NA)

85.7 (64.3～100)

89.4 (81.6～97.4)

87.9 (78.8～97.0)

3 年

75.0 (37.5～87.5)

100 (NA)

85.7 (64.3～100.0)

86.7 (78.5～94.7)

84.7 (72.7～93.9)

OS 率，%（95% CI）

死亡数

1 年

100 (NA)

71.4 (25.8～92.0)

85.7 (53.9～96.2)

84.2 (68.2～92.6)

93.9 (77.9～98.4)

2 年

75.0 (31.5～93.1)

57.1 (17.2～83.7)

71.4 (40.6～88.2)

67.9 (50.4～80.3)

72.7 (54.1～84.8)

3 年

75.0 (31.5～93.1)

42.9 (9.8～73.4)

64.3 (34.3～83.3)

51.6 (34.7～66.2)

54.0 (35.6～69.2)

中位数，月（95% CI）

41.6 (21.3～67.9)

25.8 (1.7～61.1)

51.4 (16.5～NR)

38.1 (24.8～65.0)

39.7 (28.4～NR)

PFS 率，%（95% CI）

失败数

1 年

87.5 (38.7～98.1)

57.1 (17.2～83.7)

78.6 (47.2～92.5)

68.4 (51.1～80.7)

78.8 (60.6～89.3)

2 年

50.0 (15.2～77.5)

57.1 (17.2～83.7)

57.1 (28.4～78.0)

52.2 (35.3～66.6)

54.5 (36.3～69.6)

3 年

37.5 (8.7～67.4)

42.9 (9.8～73.4)

50.0 (22.9～72.2)

35.7 (20.8～50.8)

32.5 (17.3～48.6)

中位数，月（95% CI）

23.4 (3.4～60.1)

25.8 (1.7～48.5)

38.0 (10.6～60.0)

24.8 (12.2～38.1)

26.8 (13.8～34.0)

注：数据为事件数（百分比）。缩写：fx，分次；NA，不适用；NR，未达到；OS，总生存；PFS，无进展生存。* 原发肿瘤失败＝野内失败＋边缘失败。† 局部失败＝原发肿瘤失败＋受累肺叶失败。

NRG 肿瘤学 / RTOG 0813 是一项独特的 I/II 期无缝衔接多中心研究，采用 TITE-CRM 设计来确定 MTD、毒性以及 SBRT 治疗中央型早期肺癌的结局。该设计的优点是，与传统的 3＋3 I 期临床试验设计不同，无需在剂量队列之间关闭研究以评估 DLT。这一点对本研究尤为重要，因为 DLT 的时间窗为 SBRT 后 1 年，若采用传统设计，研究将在剂量递增前长时间处于关闭状态。该设计允许在 MTD 水平立即入组以评估 II 期疗效证据，从而使更多患者在 MTD 或接近 MTD 的剂量下接受治疗。因此，对两个最高剂量水平的毒性特征具有更稳健的信心；但应强调，第一年之后出现的任何毒性均未影响 MTD 的判定。该设计依赖于 AE 的及时报告，因为后续患者的剂量可能需要根据观察到的毒性进行调整。研究入组情况令人满意，参与中心众多，数据提交和计划质量均达到预期。

在这项评估中央型 NSCLC 五分次 SBRT 方案毒性发生率的研究中，我们达到了方案允许的最高剂量水平。预设为 DLT 的高级别毒性发生率相对较低；基于贝叶斯 logistic 模型，最高剂量水平的 DLT 发生率为 7.2%（95% CI，2.8%～14.4%），远低于方案规定的 20% 目标率。值得注意的是，第一年之后观察到了严重毒性，但按研究设计这些并未纳入 DLT 定义。所达到的两个最高剂量水平的 2 年局部控制率（即无局部进展）较高（分别为 89.4% 和 87.7%）。在这一以高龄、合并症多、医学上不能手术患者为主的组别中，2 年 OS 达 70%，与周围型肿瘤的 SBRT 系列相比结果良好。

已有多项研究报告了 SBRT 治疗中央型肺癌的结局。2013 年的一项系统综述汇总了 20 项研究、563 例中央型 NSCLC 或转移瘤患者。若 BED10 大于 100，局部控制率超过 85%，治疗相关死亡率为 2.7%，3～4 级毒性为 9%，OS 与周围型肿瘤患者相似。鉴于计划、SBRT 实施、毒性记录以及所用处方剂量（48～60 Gy/4 次；35～60 Gy/5 次；48～60 Gy/8 次）的异质性，无法确定应推荐哪一种分割方案。

值得注意的是，“中央型”肿瘤尚无普遍接受的定义：在某些系列（包括 RTOG 0236）中，指距 PBT 2 cm 以内的肿瘤；在另一些系列中，指距任何纵隔关键结构（包括支气管、食管、心脏和大血管、臂丛、脊髓、膈神经和喉返神经）2 cm 以内的肿瘤；还有一些系列（包括本研究）指位于 PBT 周围各方向 2 cm 以内、并紧邻纵隔胸膜或心包胸膜的肿瘤（即 PTV 与纵隔胸膜接触）。“超中央型”（ultracentral）一词提出相对较晚，其用法亦未统一。

自 2013 年那篇系统综述以来，已有若干单中心 SBRT 治疗中央型肿瘤的经验报道。部分研究指出，尽管中央型肿瘤患者接受的平均 BED10 低于周围型肿瘤患者，毒性并未增加。Chang 等以 50 Gy/4 次治疗 100 例中央型肿瘤患者（前提是满足剂量体积限制），其毒性与周围型病灶相似，局部控制率高。相反，Modh 等报告，125 例接受 3～5 次分割方案治疗的中央型肿瘤患者毒性发生率更高，尤其是距 PBT 小于 1 cm 的肿瘤。Tekatli 等报告 80 例中央型（但非超中央型）肿瘤患者接受 60 Gy/8 次治疗，中位随访时间较长（47 个月），5 级毒性发生率为 7.5%。其 47 例超中央型肿瘤患者接受 60 Gy/12 次治疗的系列中，3 级或以上毒性发生率为 38%；10 例死亡中有 7 例为致死性肺出血（占该队列的 15%）。Stanford 研究组报告 34 例中央型肿瘤患者（其中 7 例为超中央型），采用 50 Gy/4～5 次治疗，2 级或以上毒性发生率为 22%，与周围型肿瘤相当；超中央型肿瘤并未表现出更高的毒性，控制率亦无显著差异，但随访时间较短（18.4 个月）。Nordic 多中心 II 期试验（56 Gy/8 次）以摘要形式报告，74 例患者中有 21 例发生 3 级或以上毒性。

这些系列中大多数（尽管并非全部）的结论是：肿瘤位置是毒性的重要预测因素。患者及其肿瘤位置的异质性、所涉及的危及器官不同，以及 SBRT 计划与实施方式的差异，可能至少部分解释了所观察到的毒性差异。

与任何研究一样，这项多中心 I/II 期研究存在局限。第一，超中央型肿瘤相对较少；因此，除支气管和血管外，其他中央型危及器官（如食管）仅在少数患者中与 PTV 重叠。因此，关于这些器官可耐受何种剂量的结论，必须受制于真正处于风险中的患者数量较少这一事实。第二，由于较低三个剂量水平的患者数量有限，无法断言需要 55～60 Gy/5 次才能达到本研究所观察到的高水平肿瘤控制。第三，尽管勾画、计划和危及器官剂量总体符合方案预期，但勾画存在差异，可能影响患者实际接受的剂量。此外，尽管所有中心的 SBRT 实施均获得认证，但未收集关于每日摆位、靶区覆盖或应对呼吸运动技术的实际数据。因此，可能发生了任何地理遗漏或 OAR 受照剂量增加，尽管较高的局部控制率提示地理遗漏并不常见。剂量学与毒性的相关性以及不同技术平台的影响超出了本报告的范围。此外，本研究用于评估局部控制的 RECIST 标准在放疗后情境下具有明显局限性。

尽管存在这些局限，NRG 肿瘤学 / RTOG 0813 仍是一项对临床实践具有重要意义的研究：能够在美加两国多家机构为中央型、淋巴结阴性肿瘤患者实施治疗，同时保持计划质量、获得良好的患者结局和相对适中的毒性发生率，是一项重要成就。鉴于肺癌患者年龄不断增长及合并症随之增多，这些患者往往具有较高的手术风险。事实上，本研究入组的所有患者均由经验丰富的胸部外科医师诊视并判定为医学上不能手术。因此，本研究为五分次 SBRT 方案的安全性和有效性提供了有力数据：该方案耐受性良好，严重治疗相关毒性发生率相对较低。

总结与思考

（1）研究设计方面：

无缝 I/II 期 + 时间-事件持续再评估法（time-to-event continual reassessment method, TITE-CRM）：剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）观察窗长达 1 年，若用传统 3+3 设计需反复关门等待，试验将拖数年；TITE-CRM 用“已完成观察期比例”给无 DLT 患者加权（前半年仅赋权 30%，保守降权），可不停药连续入组、全程动态调剂量。

单参数贝叶斯 sigmoid 剂量-毒性模型，随毒性累积不断重估；最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）定义为P(DLT) 最接近 20% 但不超过 20%的剂量，并给出模型估计的 95% 置信区间（confidence interval, CI）（12 Gy/fx：7.2%，2.8–14.5%），而非简单“几分之几”。

疗效端：LC 用竞争风险累积发生率（死亡无局部失败作竞争风险），OS/无进展生存期（progression-free survival, PFS）用 Kaplan-Meier 法，LC 的 90% CI 用bootstrap；单侧 z 检验对比预设 70% 基准。

（2）解决临床实际问题的意义方面

以多中心前瞻性证据给出中央型NSCLC五分割 SBRT 的推荐剂量：60 Gy/5 fx（12 Gy/fx，生物等效剂量BED₁₀=132），DLT 仅 7.2%。但该研究为单臂、无随机、无同期对照，相关结论需要进一步验证。

（3）对后续D-BACE研究方面： DEB-BACE 此类经血管局部递送化疗/栓塞剂的剂量探索

RTOG 0813 最值得学的是让 DLT 窗与毒性出现的时间匹配：先按机制确定毒性出现的时段，再确定观察窗；观察窗长，就用 TITE 类设计连续入组，不要因为等待而关门，动态入组，全程宋体调整剂量，并预先规定死亡或撤回如何处理。

·文章重要观点/结论

剂量结论：医学上不可手术T1‑T2N0M0中央型NSCLC，5分割SBRT的最大耐受剂量MTD为12Gy/次，总剂量60Gy/5次，BED₁₀=132；该剂量下1年内剂量限制性毒性DLT概率仅7.2%，远低于预设20%上限。
疗效结局：11.5Gy/次、12Gy/次两个高剂量组2年局部控制率分别89.4%、87.9%，显著优于预设70%疗效阈值；2年总生存67.9%、72.7%，和周围型早期NSCLC接受SBRT的疗效结果相近，高龄、合并症多的不能手术患者同样可获益。
毒性特点：虽然1年内DLT发生率不高，但治疗1年之后仍然会出现致死性晚期毒性，主要为支气管‑肺大出血；晚期毒性不计入本研究DLT判定标准，临床实践必须重视长期随访晚期严重不良反应风险。
临床可行性：多中心证实，经过认证的SBRT技术平台，严格靶区勾画、危及器官剂量约束，中央型肺癌可以安全实施高消融剂量五分次SBRT，不用直接排除中央型病灶；但“超中央型”病例入组少，该研究证据不足以充分支撑超中央型肿瘤。
肿瘤位置异质性：中央型肺癌没有统一定义；肿瘤与近端支气管树、大血管距离不同，毒性风险差异很大，不能把全部中央型病灶一概而论；不同文献分割方案、剂量异质性大，很难统一推荐某一套分割模式。

·支撑观点与结论的理由

研究样本与实施：43家美加中心前瞻性入组120例患者，最终100例可用于毒性疗效分析；采用经过认证SBRT治疗平台，严格四维CT呼吸管理、靶区勾画、计划质量审核（实时+回顾性双重质控），保证多中心治疗一致性。
剂量递增数据：从10Gy到12Gy/次多队列剂量递增；TITE‑CRM贝叶斯模型估算12Gy/fx的DLT为7.2%（95%CI 2.8‑14.5%），没有超过预先设定20%可接受DLT上限，确立MTD；仅5例发生方案定义的1年内DLT事件。
疗效终点统计结果：最高两个剂量组2年局部控制率均显著高于预设70%对照水平（P＜0.001）；总生存、无进展生存数据与既往发表周围型SBRT文献对比，结局相当。
毒性完整记录：不仅统计1年内DLT，同时收集1年以后的晚期不良事件；观察到多例迟发5级支气管肺出血，明确提示晚期致死风险独立存在；同时记录心脏、食管、气道、肺功能改变等各级不良反应，完整展示毒性谱。
对照既往文献证据：和既往已发表中央型肺癌SBRT系统综述及单中心研究相互参照：BED₁₀＞100可获得较高局部控制，但伴随致死出血风险；不同中心分割方案、超中心病例占比不同，毒性差别巨大，解释临床所见的毒性异质性。

·文章存在的不足/局限性

病例选择局限：超中央型肿瘤样本少，PTV直接紧贴食管等其他危及器官的病例数量少；对真正超中心病灶的安全性证据不足，结论不能直接外推到超中心肺癌。
单臂研究，没有随机对照组：仅和历史预设阈值70%对比，没有同期对照组，无法完全区分是SBRT本身的效果还是患者选择带来的结果。
剂量‑毒性相关性分析不足：该报告没有进一步做个体剂量学参数与毒性关联分析，无法回答多大气道/食管受照剂量会导致大出血，仅能给出整队列结果。
RECIST用于放疗后肿瘤评估本身存在缺陷：放疗后纤维化容易和肿瘤残留混淆，会干扰局部失败判定，研究本身也指出该局限。
技术细节数据缺失：虽然所有中心经过SBRT认证，但没有收集每日摆位误差、呼吸管理的实际执行数据，潜在摆位偏差无法评估。
低剂量队列样本量偏小：低剂量组病例数少，本研究不能回答“是否一定要用到60Gy/5次才能获得良好局部控制”，更低剂量是否同样兼顾疗效和毒性无法证实。
MTD定义仅使用1年内DLT：1年之后发生的致死大出血不计入DLT，MTD仅反映早期毒性；MTD不等于“临床最安全剂量”，单纯看MTD会低估长期晚期致命风险。

作者介绍

介入小崔哥（崔伟医生）

广东省人民医院微创介入科主治医师；中山大学临床医学博士，硕士研究生导师。本科毕业于华中科技大学同济医学院，后提前攻博于中山大学获博士学位。长期专注于肿瘤与血管疾病的微创介入治疗，尤其在肺癌全程介入与综合管理领域造诣深厚，临床经验丰富，年均微创介入手术约700台，累计逾5000台，其中肺癌介入手术年手术量位居全国前列。在肺癌介入方向荣获首届中国介入医师手术大赛全国总决赛二等奖、华南区冠军，专业能力获国家级平台高度认可

专业擅长

（1）肺癌全程介入管理

针对早期肺结节和肺癌，秉持科学随访与精准干预并重理念，严格把握介入时机，精准实施穿刺活检与消融，并与外科、放疗高效联动转诊，为早期诊断及根治提供可靠保障；对中晚期肺癌，以局部动脉化疗和化疗栓塞为核心，联合粒子、消融、放疗、外科、靶向、免疫等治疗，制定个体化综合方案；擅长处置咯血、上腔静脉综合征、胸腔积液、阻塞性肺炎、气管食管瘘等急危重症；特别为老年、体弱或拒绝传统放化疗的患者，提供以微创介入为主的微创替代策略。在肺癌领域积累了丰富经验，形成从诊断到康复的全程管理闭环。

（2）肝胆胰肿瘤：以TACE为核心，联合消融、粒子植入及靶向免疫治疗原发性肝癌；对恶性胆道梗阻开展引流、腔内射频及支架植入；针对肝转移瘤（结直肠癌、胃肠间质瘤、神经内分泌肿瘤等）进行动脉栓塞及消融，有效控制局部病灶。

（3）良性肿瘤与血管疾病：开展子宫肌瘤、子宫腺肌症的动脉栓塞术，保留子宫；全面治疗肝血管瘤、椎体血管瘤及婴幼儿血管瘤、静脉/动静脉畸形，同时处理动脉瘤、夹层、狭窄、血栓等血管病变。

（4）实体肿瘤综合介入支持：全身各部位肿块穿刺活检，输液港植入/维护/取出，下腔静脉滤器置入与取出，食管支架植入等。

学术贡献

主持国家自然科学基金一项，省市级及院级项目5项，作为第一参与人参与国自然面上项目及广东省重大科技专项。研究成果获广东省医学科学技术二等奖。主编《肿瘤诊疗指南思维导图》，执笔《经皮胆道腔内射频消融治疗恶性胆道梗阻中国专家共识》；多次在北美放射学年会（RSNA）、国际消化疾病论坛（IDDF）等顶级学术会议作口头报告，相关摘要发表于国际权威杂志《Gut》。发表多篇SCI期刊论文。“健康中国2030”肝癌介入科普行动专家顾问团成员；提出“”理论，创建了“”系统；重新定义“”并进行分类；创立“介入小崔哥”微信公众号/视频号/抖音号/小红书号等，致力医学科普与学术传播。

门诊信息

周三上午：院本部微创介入科肺结节与肺癌门诊 450诊间

周三下午：院本部东川肿瘤综合介入门诊 433诊间

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