上海
近年来，单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术的快速发展，使研究人员能够在单细胞分辨率下解析细胞异质性、发育轨迹和疾病机制。随着大规模单细胞数据的积累，scBERT、scGPT、Geneformer和scFoundation等基于Transformer的基础模型展现出强大的特征提取与迁移学习能力。然而，这类模型仍面临两方面挑战：一方面，每个细胞通常包含数万个基因，注意力机制的计算复杂度会随输入长度呈平方增长，带来较高的训练和推理成本；另一方面，固定基因词表往往需要对齐或补零，容易造成信息冗余或遗漏，限制模型跨数据集、跨平台应用的灵活性。因此，如何以更高效、可扩展的方式学习具有生物学意义的细胞表征，是单细胞基础模型走向实际应用的重要问题。
为了克服这些缺陷，2026年10月30日，北京大学临床医学高等研究院吴华君课题组、上海交通大学医学院单细胞组学与疾病研究中心郑小琪课题组合作在Genome Biology发表题为CellPatch: a flexible and efficient framework for single-cell foundation models empowered by heuristic gene patching的研究文章。该研究提出了一种融合交叉注意力与启发式基因分块策略的轻量级单细胞基础模型——CellPatch。该模型利用约1000万个细胞进行自监督预训练，可将可变长度的基因表达输入压缩为紧凑的patch特征，并通过线性、适配器和任务特异性解码器，灵活适配细胞类型注释、空间结构识别及扰动响应预测等任务，为单细胞组学分析提供了一个兼顾计算效率、预测性能、可解释性和扩展性的统一框架。
CellPatch的核心是受生物通路组织多基因信息方式启发的基因分块策略。模型仅保留非零基因表达值作为输入，将基因身份嵌入与表达量嵌入相结合，再以一组可学习的patch token作为查询，通过交叉注意力将不同数量的输入基因聚合为固定数量的patch特征。CellPatch通过掩码基因表达重建，从数据中学习基因到patch的聚合方式。在预训练解码阶段，模型进一步将目标基因嵌入作为基因特异性提示，仅重建被掩码或选定的基因，降低全基因解码的计算负担。基于统一的patch表征，CellPatch可搭配轻量级线性解码器完成细胞类型注释，也可作为适配器与STAGATE、GraphST等现有方法整合，或针对Perturb-seq等复杂场景构建任务特异性解码器。
研究人员随后在多种组织、疾病状态和技术平台的数据上进行了系统评估。在Zheng68K、Pancreas、Myeloid及多发性硬化症等数据集的细胞类型注释任务中，CellPatch取得了具有竞争力或更优的准确率和F1分数；当输入基因数从2,048增加至30,000时，其推理延迟仍保持在较低水平。注意力分析显示，模型优先关注的基因显著富集细胞类型特异性差异表达基因，并能够呈现与免疫细胞功能一致的转录程序，说明其学习到的表征具有可解释的生物学意义。在空间转录组分析中，CellPatch与STAGATE结合后，在人背外侧前额叶皮层代表性切片上的ARI由0.59提升至0.65，并更清晰地恢复皮层层次及发育轨迹；在小鼠内侧前额叶皮层STARmap数据上，ARI由0.50提升至0.58，与GraphST结合也进一步提升了空间域识别效果。在扰动响应预测中，CellPatch在两类指标和四种扰动亚组构成的八项综合比较中均取得最佳表现，展示了其处理复杂基因互作和多样化输入的能力。
北京大学临床医学高等研究院精准医疗多组学研究中心吴华君研究员、上海交通大学医学院单细胞组学与疾病研究中心郑小琪教授和上海师范大学数理学院马泽宇博士为该论文的共同通讯作者，朱瀚文、原玉顺和杨纪元博士为共同第一作者。
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-04329-y
制版人：十一
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