Phytomedicine: 浙中医团队揭示白术内酯III通过PTEN抑制脂质合成和凋亡缓解MASLD

【写在前面】：本期推荐的是由浙江中医药大学生命科学学院院长团队等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示白术内酯III通过PTEN抑制脂质合成和凋亡缓解代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Atractylenolide III alleviates MASLD by inhibiting lipid synthesis and apoptosis via PTEN

背景

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）已成为一个主要的全球健康问题。本研究旨在探讨白术内酯III（ATL III）对MASLD的改善作用及其潜在的分子机制，从而为MASLD治疗药物的开发提供理论依据和实验支持。

方法

建立了高脂饮食（HFD）喂养的小鼠模型和油酸和棕榈酸（PO）联合诱导的AML-12肝细胞脂质沉积模型。使用生化测定、组织病理学染色、免疫荧光、蛋白质印迹（WB）和定量实时PCR评估ATL III对肝脏脂质积聚、损伤和炎症的治疗作用。进行转录组测序以筛选关键靶点，并使用分子对接和细胞热转移分析（CETSA）来验证ATL III与靶蛋白之间的潜在结合。使用肝脏特异性Pten敲除小鼠模型进一步验证了这些发现。

结果

体内实验表明，ATL III显著改善了HFD喂养小鼠的肝脏脂质积累、损伤和炎症反应。体外实验表明，ATL III有效地减少了PO诱导的AML-12细胞中的脂质积累，而不影响细胞存活率。转录组测序和KEGG富集分析表明，ATL III调控的差异表达基因在磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B（AKT）、脂肪酸代谢和凋亡途径中富集。进一步的研究表明，ATL III在细胞环境中与PTEN结合并上调其表达，从而抑制AKT的过度激活。WB分析证实，ATL III通过PTEN/AKT轴调节脂质合成和凋亡相关蛋白。值得注意的是，肝脏特异性敲除Pten显著减弱了ATL III对上述分子表达以及对肝损伤和脂质积聚的改善作用。

结论

ATL III改善HFD诱导的MASLD小鼠的肝脂肪变性、损伤和炎症。从机制上讲，ATL III上调PTEN表达并抑制AKT过度激活，从而减少肝脏脂质合成和肝细胞凋亡。肝特异性敲除Pten会减弱ATL III的保护作用，证实Pten在功能上对其有益作用是必需的。这些发现表明，ATL III通过PTEN/AKT通路发挥作用，是MASLD的潜在治疗候选者。

图文摘要

【前言】

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）是一种慢性肝病，主要由肝细胞异位脂肪积聚引起。MASLD可进一步分为代谢相关单纯性脂肪肝（MAFL）和代谢相关脂肪肝炎（MASH）。MASH可进展为肝纤维化，随后导致肝硬化和肝硬化相关并发症，甚至肝细胞癌。超重或肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗都是MASLD的潜在危险因素。

磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）是一种双特异性磷酸酶，属于蛋白酪氨酸磷酸酶家族，参与各种代谢和免疫调节过程。作为PI3K/AKT信号通路的关键负调控因子，PTEN去磷酸化磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），从而抑制AKT激活和下游信号级联（包括脂质合成、凋亡和其他途径），从而参与MASLD的发展和进展。在肝脏中，PTEN的脂质磷酸酶活性在维持脂质代谢稳态中起着核心作用。此外，研究表明，PTEN缺乏会改变多种肝因子的表达和分泌，影响肌肉胰岛素敏感性和脂肪组织中的脂质代谢。

近年来，中草药，特别是植物来源的天然单体，在预防和治疗MASLD方面受到了广泛的关注和研究。这些天然单体具有多靶点作用、疗效好、毒性和副作用低、耐药性降低等优点，使其成为预防和治疗MASLD的有前景的潜在候选药物。白术内酯III（ATL III）是一种倍半萜化合物，主要从苍术（菊科）根茎中提取，也存在于其他药用植物中，如党参和铁线莲。越来越多的研究表明，ATL III具有多种药理活性，包括增强胃肠功能、调节免疫反应以及发挥抗炎、抗氧化和抗衰老作用。一项研究表明，ATL III通过AdipoR1/AMPK/SIRT1轴改善NAFLD，这意味着对MASLD具有潜在的肝脏保护作用。然而，这种信号级联仍然是迄今为止唯一的特征机制，ATL III抗MASLD活性的整体分子网络在很大程度上是不完整的。是否有其他关键途径参与尚待进一步调查。

与之前报道的AMPK依赖机制相反，本研究创新性地提出PTEN/AKT作为核心靶向途径，旨在研究ATL III是否通过调节PTEN来缓解MASLD，从而调节肝细胞脂质合成和凋亡。为此，我们建立了MASLD的体内和体外模型，并使用分子生物学技术和综合生物信息学分析系统地评估了ATL III的治疗效果和潜在的分子机制。这项工作为ATL III抗脂肪肝的分子调控网络提供了有益的补充，其结果有望为ATL III在MASLD治疗中的应用提供新的参考。

【结果部分】

1. 苍术内酯III改善MASLD小鼠的代谢紊乱。

2. ATL III减轻肝脏脂质沉积及组织损伤。

3. ATL III减轻MASLD相关肝脏炎症反应。

4. PTEN是ATL III改善MASLD的潜在关键靶点。

5. ATL III通过PTEN/AKT信号轴调控肝脏脂质合成。

6. ATL III改善肝细胞凋亡相关蛋白的表达失衡。

7. 肝脏特异性Pten敲低进一步验证PTEN的功能作用。

【结论与讨论】

本研究表明，ATL III通过上调PTEN抑制AKT活化，从而减少肝细胞脂肪生成和凋亡，改善MASLD。我们的研究结果支持PTEN在ATL III的抗MASLD作用中的作用，为天然产物治疗MASLD提供了新的实验证据。

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