BRCA变异，或可划定晚期前列腺癌雄激素受体通路抑制治疗的结局分层

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BRCA等HRR基因变异正在成为晚期前列腺癌雄激素受体通路抑制治疗预后分层的重要标志。

雄激素受体（AR）是前列腺癌的主要致癌驱动因素，针对AR通路的新一代雄激素受体通路抑制剂（ARPI），已是晚期前列腺癌的重要治疗手段。然而，前列腺癌在分子层面与临床结局上均存在明显异质性[1]。同源重组修复（HRR）基因缺陷，尤其是BRCA1/2变异，因赋予肿瘤对PARP抑制剂（PARPi）的敏感性而具有重要临床意义。

PARPi在卵巢癌和乳腺癌中的成功，推动了前列腺癌HRR缺陷肿瘤的相关研究，多项基于PARPi联合新一代ARPI及雄激素剥夺治疗（ADT）改善结局的研究已在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）或转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）取得了进展，其中包括他拉唑帕利联合恩扎卢胺一线治疗HRR缺陷mCRPC的III期TALAPRO-2研究。在此背景下，一个关键而未决的问题是：HRR缺陷肿瘤患者接受AR靶向治疗，能否获得与无HRR缺陷患者同等的获益。

本文基于一项2026发表于Cancer Research Communications题为“Impact of BRCA Alterations on Androgen Receptor Pathway Inhibition Treatment Outcomes in Advanced Prostate Cancer“的研究[1]，梳理其研究设计、主要发现与临床启示，为临床实践提供参考。

研究设计与方法

该研究对2013年2月至2020年9月间入组的五项新一代ARPI随机对照试验（SPARTAN、TITAN、LATITUDE、ACIS及PCR2023）进行了回顾性汇总分析。研究纳入878例患者，其中nmCRPC 257例（29.3%）、mCSPC 247例（28.1%）、mCRPC374例（42.6%）。

HRR变异通过靶向panel或全外显子组测序（WES）在诊断组织或血浆样本中检测，涉及的HRR基因包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、FANCA、HDAC2与PALB2共8个基因。样本类型方面，SPARTAN、TITAN与ACIS同时提供诊断组织及SCRN/EOT血浆，LATITUDE仅提供诊断组织，PCR2023仅提供血浆。因LATITUDE的检测panel未纳入HDAC2，全部8个基因的HRR状态仅能在848例患者中确定。研究定义了BRCA变异（BRCA-alt）、HRR变异（HRR-alt）及BRCA野生型但其他HRR基因变异（BRCA-wt/HRR-alt）等生物标志物分组，未对双等位与单等位变异加以区分。临床结局为影像学无进展生存（rPFS）与总生存（OS）。

HRR与BRCA变异的发生率和检测一致性

研究共成功处理1438份样本，其中治疗结束（EOT）血浆占39.2%、入组筛查（SCRN）血浆占35.9%、诊断组织占25%。按疾病场景汇总，BRCA-alt发生率在nmCRPC为4.3%、mCSPC为6.1%、mCRPC为6.4%。HRR-alt发生率相应为11.7%、16.9%与13.1%。

在各疾病场景中，ATM与BRCA2为变异频率最高的HRR基因（如mCRPC中ATM为7.7%、BRCA2为5.7%）。在71例同时具有诊断组织与血浆样本的患者中，组织与血浆检测对BRCA变异的总体一致率为97.2%，对HRR变异为98.1%；以血浆检测为参考，组织检测的BRCA阳性符合率为37.5%、阴性符合率为98.9%，HRR变异相应为60%与98.5%。

生物标志物与治疗结局

在608例接受ARPI治疗的患者中，BRCA-alt患者的进展风险（HR 1.8，95% CI, 1.16–2.79；P=0.009）与死亡风险（HR 1.6，95% CI, 1.02–2.34；P=0.038）均高于BRCA-wt患者[1]。相较HRR-wt患者，BRCA-alt患者的进展（HR 1.9，95% CI, 1.2–2.9；P=0.006）与死亡（HR 1.6，95% CI, 1.03–2.36；P=0.036）风险亦显著升高；BRCA-wt/HRR-alt患者的进展风险增加（HR 1.55，95% CI, 1.01–2.38；P=0.047），但OS差异无统计学意义；HRR-alt患者的rPFS缩短（HR 1.7，95% CI, 1.2–2.3；P=0.001），死亡风险差异未达显著。

在全队列878例（ARPI或ADT治疗）中，BRCA-alt患者的进展（HR 1.6，95% CI, 1.1–2.4；P=0.013）与死亡（HR 1.7，95% CI, 1.2–2.4；P=0.005）风险均更高；HRR-alt患者的进展与死亡风险亦均显著升高（HR均为1.5，P=0.002）。按基因分析，BRCA2与ATM变异患者在全队列中的进展与死亡风险均增加，PALB2变异与更高的死亡风险相关；除BRCA2与ATM外，其余基因（HDAC2、BRCA1、BRIP1、FANCA、CHEK2等）变异频率较低（每基因不超过12例），难以进行可靠的统计推断。

在mCRPC亚组中，BRCA-alt患者进展风险增加（HR 1.77，95% CI, 1.02–3.05；P=0.04）而死亡风险差异未达显著，HRR-alt患者进展（HR 1.83，95% CI, 1.24–2.69；P=0.002）与死亡（HR 1.56，95% CI, 1.04–2.34；P=0.03）风险均增加。治疗比较显示，在115例HRR-alt患者中，含ARPI方案相比ADT单药显著降低进展风险（HR 0.42，95% CI, 0.2–0.89；P=0.023）与死亡风险（HR 0.45，95% CI, 0.23–0.91；P=0.025）；50例BRCA-alt患者中亦观察到相似趋势，但因样本量小未达统计学意义。生物标志物状态与ARPI治疗效果的交互检验均无统计学显著，相关趋势因置信区间宽泛需谨慎解读。

讨论与临床启示

该研究提示，HRR变异多在前列腺癌发生早期即已存在，诊断组织与血浆检测的一致率处于中等水平。既往研究显示，BRCA作为mCRPC预后标志物的价值不依赖于合子状态，支持了本研究的设计。探索性研究亦提示，携带体细胞或胚系BRCA变异患者的临床结局无显著差异。总体而言，尽管HRR-alt患者可从ARPI联合ADT中获益，但携带HRR变异本身预示AR靶向治疗的更快进展，BRCA变异患者的预后尤其不佳；在非BRCA的HRR基因变异患者中，仅BRCA基因变异与更短OS显著相关。

另一项近期研究亦显示，非BRCA的HRR变异患者在一线mCRPC接受ARPI或紫杉烷治疗时，OS短于HRR野生型患者。该研究强调，BRCA作为生物标志物的效力超越了特定疾病场景，BRCA-alt患者在AR靶向治疗中存在未满足的治疗需求。

研究亦存在局限，患者生物标志物状态基于多个时间点样本合并确定，部分病例使用EOT血浆。HRR变异发生率可能低于既往研究，部分归因于疾病阶段差异及组织与血浆检测敏感性不同；研究未采用全基因组测序，无法进行肿瘤分数校正；HRR基因列表可能不全面，ATM对PARPi相关结局的作用仍存争议。

小结

该研究通过汇总五项随机试验的数据，系统评估了BRCA及HRR变异对晚期前列腺癌ARPI治疗结局的影响，提示HRR缺陷患者虽仍能从ARPI联合ADT中获益，但总体结局劣于HRR野生型患者，BRCA变异者尤甚。这为HRR/BRCA分层指导ARPI治疗提供了参考，也凸显了优化HRR缺陷患者治疗策略的迫切性，PARP抑制剂与ARPI联合的探索正在这一方向持续推进。

参考文献

[1] Chaudhary R, et al. Impact of BRCA alterations on androgen receptor pathway inhibition treatment outcomes in advanced prostate cancer. Cancer Res Commun. 2026;6(10):2371-2381.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。