浙江
人胚胎着床始于受精后6至7天，胚胎与子宫内膜之间的早期界面动态仍缺少高分辨率研究手段。近日，同济大学高绍荣和王译萱团队在《Nature Cell Biology》发表题为《Three-dimensional human co-culture system reveals reciprocal embryo-endometrial adaptation at implantation onset》的研究，他们用激素处理的子宫内膜组装体与人胚泡样结构及自然囊胚建立三维共培养，并结合时序单细胞转录组和功能扰动解析着床起始阶段的细胞动态。该研究把上皮与基质组成的接受态子宫内膜组装体作为母体侧模型，把naive胚胎干细胞来源胚泡样结构和自然囊胚置于同一界面，追踪贴附、侵入和胚泡扩张等过程。
研究团队先验证了激素处理后的子宫内膜组装体具有接受态特征，SPP1和IGFBP1分泌升高，上皮出现pinopode样结构和纤毛细胞，基质与腺上皮分区接近体内组织。胚泡样结构在共培养中通过极性滋养层与子宫内膜表面接触，随后侵入基质并形成羊膜腔样和卵黄囊腔样结构，培养上清中hCG分泌升高。时序单细胞转录组显示，共培养第2天和第4天的胚泡衍生细胞包含上胚层样、脏壁内胚层样、细胞滋养层样、前合体滋养层样和合体滋养层样群体，子宫内膜腺上皮上调PAEP和LIF，基质上调CRYAB和HOXA10。
与无胚泡共培养的空白子宫内膜组装体相比，共培养组的腺上皮分泌程序和基质蜕膜化增强，显示相关变化由胚胎界面诱导而非单纯延长激素处理。研究团队在胚泡衍生滋养层中发现一群共培养诱导的SDC1阳性MMP7阳性细胞，它们位于前合体滋养层和合体滋养层谱系，富集细胞外基质重塑和细胞迁移相关基因，MMP3、MMP7和MMP10表达明显上调。该群细胞在胚泡单独三维培养、二维培养和已发表胚胎参考数据中未检出，却在不同胚泡生成方案、不同子宫内膜供体、自然囊胚共培养和多个独立着床模型中重复出现。
进一步比较发现，SDC1阳性MMP7阳性滋养层只在激素蜕膜化基质共培养条件下明显出现，在塑料贴附、Matrigel包埋、上皮共培养和未蜕膜化基质共培养中信号很低。MMP7抑制剂和广谱MMP抑制剂呈剂量依赖地降低胚泡扩张面积，却不影响胚泡贴附，免疫染色也显示MMP7阳性滋养层比例下降。CellChat分析提示子宫内膜向滋养层的CSF3-CSF3R等分泌信号增强，蜕膜化基质分泌CSF3增加，CSF3R敲除不影响naive多能性和滋养层定向分化，却降低共培养中的胚泡扩张和MMP7阳性细胞比例。该工作为研究人胚胎着床早期的双向适应提供了可操作的三维平台，并给出CSF3-CSF3R调控滋养层适应的可检验机制。
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