天津
慢性炎性疼痛影响生活质量，现有镇痛药在效果和安全方面仍有不足。瑞香素是从瑞香中提取的香豆素衍生物，已知有抗炎、抗氧化和抗肿瘤等作用，临床用于类风湿关节炎等疾病，但它对慢性炎性疼痛的作用和机制还不清楚。一项发表于International Immunopharmacology的研究用完全弗氏佐剂诱导的小鼠模型，观察了瑞香素能否减轻疼痛，并分析了脊髓中的信号变化。
研究背景
炎症造成的持续疼痛是临床常见难题。脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞参与慢性疼痛的发生。它们被激活后，会释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和白细胞介素6（IL-6），这些因子能增强疼痛传递。NF-κB是调控促炎因子表达的转录因子，在胶质细胞活化和炎性疼痛中起作用。Nrf2/HO-1通路与抗氧化和抗炎有关，HO-1可以抑制NF-κB。瑞香素对自身免疫病和炎症疾病有治疗基础，但它是否通过调节脊髓胶质细胞和这两条通路来镇痛，尚缺少证据。
研究方法
实验用雄性ICR小鼠，右后爪注射完全弗氏佐剂建立炎性疼痛模型。瑞香素设4 mg/kg和8 mg/kg两个剂量，腹腔注射，从第0天到第7天每天给药，首次给药在完全弗氏佐剂注射后30 min。用von Frey细丝测缩爪阈值。取L4~L6脊髓，通过qRT-PCR、ELISA、Western blot、免疫组化和免疫荧光检测小胶质细胞标志物Iba-1、星形胶质细胞标志物GFAP、促炎细胞因子、NF-κB相关蛋白以及Nrf2和HO-1。数据用方差分析处理。
研究结果
1.瑞香素缓解完全弗氏佐剂诱导的机械痛敏
造模后小鼠缩爪阈值明显下降，并持续多天。4 mg/kg组从第6天开始提高缩爪阈值，8 mg/kg组从第4天开始起效，高剂量组改善更明显。对照组没有出现痛敏。结果说明瑞香素能减轻完全弗氏佐剂引起的机械痛敏，并呈剂量相关。
2.瑞香素抑制脊髓胶质细胞活化
完全弗氏佐剂使脊髓中Iba-1和GFAP蛋白升高，提示小胶质细胞和星形胶质细胞被激活。瑞香素治疗后，这两种标志物表达下降。免疫组化染色也显示，瑞香素组Iba-1和GFAP阳性信号少于模型组。这说明瑞香素能抑制脊髓胶质细胞活化。
3.瑞香素调节脊髓促炎细胞因子的产生
模型组L4~L6脊髓中IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA和蛋白水平升高。瑞香素治疗降低了这些促炎细胞因子。qRT-PCR和ELISA得到一致趋势。活化胶质细胞释放的炎症介质减少，可能有助于缓解疼痛。
4.瑞香素抑制完全弗氏佐剂诱导的脊髓NF-κB激活
完全弗氏佐剂增加脊髓IκBα和p65磷酸化，并促进IκBα降解。瑞香素治疗降低了p-IκBα/IκBα和p-p65/p65比值。NF-κB进入细胞核后可促进多种促炎基因转录，抑制该通路是瑞香素减轻炎性疼痛的一个可能环节。
5.瑞香素的作用与Nrf2/HO-1通路活化有关
完全弗氏佐剂使脊髓HO-1表达升高，8 mg/kg瑞香素进一步提高HO-1水平。瑞香素还促进Nrf2向细胞核转移，Western blot和免疫荧光都显示核内Nrf2增加。BV2小胶质细胞实验有类似结果。分子对接提示瑞香素可能与Keap1结合，影响Keap1与Nrf2的相互作用。HO-1能抑制NF-κB，瑞香素可能通过Nrf2/HO-1/NF-κB通路调节脊髓胶质细胞，进而减轻炎性疼痛。
参考文献：
YANG Y F，SHENG Q，NIE Z M，et al.Daphnetin inhibits spinal glial activation via Nrf2/HO-1/NF-κB signaling pathway and attenuates CFA-induced inflammatory pain[J].International Immunopharmacology，2021，98：107882.
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