bioRxiv 方法学解读｜多重分析路径（multiverse）：当结果取决于一连串分析决定，怎样看出每个决定的分量

● 认知神经科学前沿文献分享

论文信息：A Multiverse Approach to Brain Age Prediction: Exploring the Impact of Modality, Bias Adjustment, and Atlas

发表期刊：bioRxiv

01 预测年龄只是中间产物，后面用的是残差

脑龄研究预测的是年龄，拿去和认知、疾病做关联的却是预测值减去实际年龄的差，即脑龄差（brain age gap, BAG）。这个残差很小：作者的最好流程能解释九成以上的年龄方差，残差里有多少是真实的个体老化差异，有多少是流程带来的噪声，很难分开。

预测之前有一串看起来例行的分析决定。第一，用哪种连接数据：结构连接（structural connectivity, SC）、功能连接（functional connectivity, FC）、二者拼接，还是结构—功能耦合（structural–functional coupling, SFC，一个脑区的结构连接谱与功能连接谱的相关）。这几种数据的特征规模悬殊，SFC 每个脑区一个特征，只有 246–360 个，拼接后有 60,270–129,240 个，被试却只有 560 人。第二，怎样处理线性回归的向均值回归偏差：老年人被预测得偏年轻，年轻人偏年长，这是回归的统计假象，不是真实差异。校正方法不止一种，每一种都直接改写预测值，也就改写了 BAG，它们的相对影响此前没有被系统比较过。第三，用哪个图谱划分脑区，不同图谱的依据和粒度各异，连接特征的构造也跟着变。

只固定一条流程，就分不清误差和结论里有多少来自这些决定。作者认为这些选择在很大程度上是任意的。先前的脑龄 multiverse 研究只变预处理或算法，且只用单一模态；这篇预印本在同一框架里同时变化模态、偏差校正和图谱。

多重分析路径（multiverse analysis）用大白话讲，就是把这些决定全部交叉起来，每一条路径都完整跑一遍，再看每个决定各占多少分量，决定之间有没有交互。

02 同一批人、同一次划分，路径之间只差分析决定

数据来自 CamCAN：同一批人同时有弥散成像和静息态功能磁共振，年龄 18.6–89.0 岁，由同一台 3T Siemens 扫描仪按统一协议采集，所以 SC 与 FC 的比较是同一批人之内的比较。三种数据齐全的 641 人中，剔除预处理出问题、缺人口学信息和运动过大者后，留下 560 人。

84 个条件是 7×4×3。校正方法 7 种：无校正、Cole、Beheshti，以及在二者之上再加 Zhang（按年龄层面校正）、再加 Niu（允许非线性）的四种组合。模态 4 种：FC、SC、SC 与 FC 拼接、SFC。图谱 3 种：Brainnetome（246 区）、Gordon（333 个皮层区）、HCP MMP1.0（360 区，多模态）。

560 人全部进入这 84 个条件，共用同一个按实际年龄分层的 80/20 划分，测试集 111 人。每个模态和图谱的组合训练一个弹性网络回归（elastic net），训练集内用 5 折交叉验证重复 5 次来调参，目标是平均绝对误差（mean absolute error, MAE）最小。偏差校正的参数只用训练集的折外预测（out-of-fold）估计，再用到测试集，避免泄漏。条件之间的差异因此来自流程，不来自被试或划分。选弹性网络，是因为特征远多于被试，它能把绝大多数系数压成零，留下的权重又可以直接读出来；作者还提到，正则化回归在预测精度与生物标志物效用的权衡上更有利。

统计上用多水平线性模型，模态、校正、图谱及其交互为固定效应，被试为随机截距，因变量是个体绝对误差的平方根。同一个人出现在全部条件里，随机截距（ICC = .208）把人与人的差异分出去，剩下的才是流程的差异，决定之间的交互也能一并检验。这套数据的代价是健康成人、单一数据集、单一扫描仪，结论能推多远放在下一节末尾说。

03 单一流程看不到的三件事

先看误差由哪些决定拉开。84 个条件的 MAE 从 5.26 岁到 18.30 岁，但大多数在 5–8 岁之间，宽范围主要由少数表现差的流程拉出来。多水平模型里，模态（F(3, 9130) = 224.15，ηp² = .070）和校正（F(6, 9130) = 130.84，ηp² = .080）是作者所称的中等大小效应，模态×校正的交互 ηp² = .030，图谱没有主效应（F = 0.05，p(BH) = .992）。只跑一条流程，你得到一个 MAE，不知道它落在这片范围的哪里；一次只改一个决定，比如固定校正只换模态，又看不出模态的差异会随校正而变。全部交叉之后才看到，误差由模态和校正一起拉开，图谱不在其中。

第二，两个“多总比少好”的直觉没有成立。拼接 SC 与 FC 并不比单独的 SC 好：所有校正和所有图谱下都没有显著差异（ps 分别 > .470 和 > .219），只是在大多数条件下优于单独的 FC。只拿拼接和 FC 比，会得出“加上结构信息有帮助”；把 SC 也放进来才看到，拼接没有比它更好。作者的解释是 SC 已捕获预测年龄所需的大部分信息，FC 的年龄信号可能与之重叠，也可能本来就更弱。SFC 在所有图谱下都比拼接差（ps < .001），多数校正条件下也是如此（只用 Beheshti 时除外）。要分清是特征少还是信息少，作者做了事后的探索性分析：把拼接数据抽样到与 SFC 相同的特征数，再逐步翻倍，每个规模重复 50 次。Brainnetome 和 HCP MMP1 下，特征数相同时拼接已优于 SFC；Gordon 下，要到两倍特征数才超过。所以 SFC 差不全是特征少，但三个图谱里只有两个支持这一点。

校正叠得越多越好，是另一个直觉。无校正、一步、两步、三步之间，MAE 没有单调下降（ps 均 > .374），而 Beheshti 类校正一贯显著低于 Cole 类（ps < .001）。作者认为校正本来是去偏差而不是降误差，偏差降了，精度未必提高；Cole 把预测除以回归斜率重新缩放，他们推测这很可能在放大信号的同时放大了噪声。只比较有无校正，就看不出分水岭在校正的种类上。

第三，准确度一样，连接并不一样。图谱对 MAE 没有主效应，粒度越细越好的假设也没有成立。只看误差，结论会是图谱随便选。可是把各图谱的连接映射到 Yeo-7 网络，取前 10 条最具预测性的网络对网络连接来比，SC 和拼接模型的图谱间重叠，用 fold enrichment（FE，观察到的重叠与随机期望之比）衡量，都在 0–0.9，低于随机水平。只有 FC 出现 FE > 1：三图谱共有的 1 条连接 FE = 3.0（p = .297），Gordon 与 HCP MMP1 共有的 4 条 FE = 2.7（p = .024），按本文设定的 α = .01，两处都不显著。

事后的探索性分析进一步发现，重要性矩阵稀疏度达 97.78%–99.43%，非零特征仍有 620–833 个，前 10 个特征只占总重要性的 6.03%–9.57%，累计到一半要 99–157 个。作者推测，低重叠可能既反映真实的图谱依赖，也反映在权重相近的特征之间任意取舍，这与脑老化是分布式变化一致。这样看来，前 10 条连接的名单很难当作脑老化集中在某几条通路上的证据。

解读时有几处要小心。这是未经同行评议的预印本，只用了弹性网络一种算法，作者指出不能外推到非线性模型或深度学习；数据是单一数据集中的健康成人，84 个条件的 MAE 都来自同一次中心划分的 111 人测试集，没有重复划分，也没有外部数据。MAE 最优也不等于对疾病敏感：作者引用 Schulz 等人在 UK Biobank 的结果，按年龄预测优化的模型对疾病相关变异的敏感性反而下降，本研究没有检验这点，所以作者只在以预测精度为目标（如建立健康人群常模）时支持用拼接或 SC 加 Beheshti 校正，以生物标志物为目标时不给具体组合。流程因素与误差的关系来自模型比较，不是对真实脑老化的因果推断。

04 哪些数据可以借这套做法

如果你的分析里有几个“看起来都合理”的决定，结果又依赖这些决定，特征多而被试相对少，比如用连接特征预测年龄、认知或症状，就可以借这套做法。它适合回答结论有多少来自分析决定而不是数据本身、哪些决定之间有交互、重要特征在不同决定下是否稳定。

迁移时先核对几件事：同一批人是否进入全部路径，路径之间才可比；划分和校正是否只用训练集的信息，以免泄漏；条件多时怎样控制多重比较，本文用 BH-FDR 并把阈值定为 α = .01；结论能否外推到临床样本，本文只有健康成人，MAE 最优与疾病敏感之间还隔着没有检验的一步。

分享人：天天
审核：PsyBrain 脑心前沿编辑部

● 原文信息与获取方式

DOI：10.64898/2026.10.12.758514

获取原文：

1. 三连后添加小助手：PSY-Brain-Frontier 获取

版权归属作者团队和出版社，本文仅做分享