前列腺癌潜伏多年才转移，原发灶的乳酸让它睡着

前列腺癌做完手术或者放疗，有的人安稳十几年，PSA 突然开始往上爬，骨扫描查出转移灶。这十几年里癌细胞并没有被清空，它们早就离开了前列腺，停下分裂，安安静静待在骨髓或者别的地方。细胞不分裂，化疗和放疗这类专打分裂细胞的办法就碰不到它们。医学上把这种停工的状态叫休眠。

是什么让它停下来的？10 月 23 日《Science Advances》上的一项研究给出了一个答案：前列腺肿瘤里堆积的乳酸。乳酸被癌细胞吸进去以后，会一步步把分裂的程序关掉；等这些细胞随血流跑到骨头和肺，那里的乳酸少得多，关掉的程序又松开，细胞重新分裂，转移灶就长了出来。这项研究用的是人前列腺癌细胞系和小鼠，离病人还有距离，但它第一次把原发灶里的一种常见代谢废物和日后转移的时机连在了一起。

乳酸不只是运动后的酸胀

乳酸是糖在缺氧状态下分解剩下的产物。跑完步小腿发酸，就是它暂时堆在肌肉里。肿瘤细胞有个出名的习惯：哪怕氧气够用，也照样走这条省事的分解路线，然后把乳酸大量排到细胞外面。

所以肿瘤内部的乳酸浓度高得离谱。此前的测量显示，前列腺肿瘤组织里乳酸能达到大约 20 毫摩尔每升，而安静状态下血里的乳酸通常不超过 2 毫摩尔每升。这项研究在培养细胞时就用了 20 毫摩尔每升这个浓度，为的是把肿瘤里的真实环境照搬到培养皿中。

过去大家把乳酸当成肿瘤的代谢垃圾，顶多说它让局部变酸、帮着肿瘤躲免疫细胞。这项研究把它放到了另一个位置：决定癌细胞分裂还是停工的开关。

加了乳酸，癌细胞就停住，撤掉又长起来

研究者先在两株人前列腺癌细胞（PC3 和 DU145）的培养液里加乳酸。48 小时后，带有分裂标记 Ki-67 的细胞从 10 个里 10 个降到 10 个里不到 7 个。Ki-67 是只在正在分裂的细胞里出现的一种蛋白，病理报告上常用它算增殖指数，数值低就说明这一批细胞大都停在原地。

与此同时，另一种叫 p27 的蛋白明显升高。p27 的作用是踩住细胞周期的刹车，它一多，细胞就卡在分裂前的静止期出不来。细胞周期分析也对上了：静止期的细胞比例从大约 60% 升到大约 68%，正在复制 DNA 的细胞相应减少。

关键在于这一脚刹车能松开。把细胞稀稀拉拉铺在培养皿里，能长成一个个小克隆的本事叫克隆形成能力。加乳酸的一组，克隆数只剩下对照的一半；把乳酸撤掉再养 7 天，克隆数回到对照的八成七。停工是暂时的，细胞还活着。

小鼠身上也是一样的画面。给荷瘤小鼠每天腹腔注射乳酸，肿瘤整体体积并没有变小，瘤内却出现了大片 Ki-67 极低的区域。肿瘤没被治好，只是里面多了一批停工的细胞。

癌细胞能长期停工，也解释了前列腺癌的随访为什么拖得这么长。做完手术十年以上才等到 PSA 回升的人并不少见，所以医生会让患者把 PSA 一直查下去，而不是过了三五年就宣告平安。休眠如果能被打断，随访的意义就不只是早点发现，还可能变成早点干预。

乳酸得真进到细胞里才算数

肿瘤里乳酸多，局部也更酸。到底是酸起的作用，还是乳酸本身？研究者把两个因素拆开试：单独把培养液调到 pH 6.8 这个酸度，细胞照样分裂；换成不改变酸碱度的乳酸钠，细胞也照样分裂。两样单独都不管用。

原因在转运的方式上。细胞膜上有个叫 MCT1 的转运体，它搬运乳酸的时候必须同时带一个氢离子进来，一个都不能少。环境里既有乳酸又偏酸，这台泵才转得起来，细胞内部的乳酸才真正堆起来。

把 MCT1 用小干扰 RNA 敲低，或者用抑制剂 AZD3965 挡住它，乳酸就进不去，细胞该分裂还是分裂，p27 也不再升高。决定命运的是细胞自己吞进去多少乳酸，光泡在乳酸里并不算数。

从乳酸到休眠，中间经过脂滴和组蛋白

乳酸进了细胞，怎么就能把分裂的程序关掉？研究者顺藤摸瓜，找出了中间三步。

第一步，脂滴变多。脂滴是细胞里储存脂肪的小油囊。乳酸进来以后，细胞把它转化成合成脂肪的原料，油囊一个接一个堆起来。

第二步，油囊里的脂肪被拆开，释放出乙酰基，这些乙酰基被送进细胞核，挂到组蛋白上。组蛋白是 DNA 缠绕其上的线轴，挂上乙酰基，线轴附近的 DNA 就松开一点，原本不读的基因变得可读。

第三步，一个叫 BRD4 的蛋白专门识别这些乙酰基标记，顺着标记坐到 NR2F1 基因上，把它开启。NR2F1（又叫 COUP-TF1）是公认的休眠主控基因，它一开，p27 升高、Ki-67 降低，细胞进入停工状态。

这条链子的每一环都被单独验证过。用药物拦住脂滴生成，或者抑制 BRD4，哪怕培养液里乳酸照旧很高，细胞也不再进入休眠。中间任何一环断开，前面的乳酸就白加了。

睡着的癌细胞更难被化疗杀掉

休眠细胞最麻烦的地方在这里。研究者先用乳酸处理细胞 48 小时，再加多西他赛，这是晚期前列腺癌最常用的化疗药。结果经过乳酸处理的细胞存活得更多，在各个剂量下都是如此。

道理不难理解。多西他赛干扰的是细胞分裂时搭建纺锤体的微管，它要起作用，前提是细胞正在分裂。细胞停工了，这把刀就砍了个空。

而把 MCT1 敲低、不让乳酸进细胞，多西他赛的杀伤力又回来了。由此引出一个反过来的思路：先设法把睡着的细胞叫醒，再用常规化疗去打，比直接硬杀休眠细胞更有机会。这个思路目前只在培养皿里成立。

跑到骨头和肺以后，它们又醒过来

休眠既然是乳酸按下去的，那么到了乳酸少的地方，细胞理应醒来。研究者测了小鼠各处的乳酸：原发瘤最高，骨和肺都明显低于原发瘤，尤其是荷瘤小鼠的骨和肺。

在细胞层面，撤掉乳酸一到两天，COUP-TF1 和 p27 两种蛋白就一起掉下来，细胞重新开始增殖。从小鼠骨转移灶和肺转移灶里分离出来的癌细胞也是这样：COUP-TF1 和 p27 都比原发灶的细胞低，而 MCT1 的量基本没变。运货的泵还在，只是外面没有货可运了。

还有一个容易被忽略的结果。研究者把乳酸处理后的细胞按 p27 高低分成两群，分别注射进小鼠静脉，40 天后数肺里的癌细胞：p27 高的一群平均每个肺约 54 个，p27 低的一群约 30 个。睡得越沉的细胞，日后在远处扎根的本事反而更大。临床上最棘手的也正是这一点，安静下来的癌细胞保留了重新生长的全部本事。

人体标本只有一小块拼图。研究者比较了 6 例高 Gleason 评分的原发灶和 6 例骨转移标本，骨转移里 COUP-TF1 的染色分数更低，MCT1 没有差别，方向和细胞实验一致。不过图上标注的 P 值是 0.0566，并没有越过通常采用的 0.05 这条线；原文正文写的是差异显著，与图上的数字口径不一致，这里按图上的数字写。

这些结果离临床还有多远

这项研究讲通了一条机制，但它现在还不能改变任何人的治疗。

细胞实验用的 PC3 和 DU145 两株细胞都不依赖雄激素受体，更接近去势抵抗阶段的前列腺癌，拿它们推及所有前列腺癌属于以偏概全。动物实验用的是把人癌细胞注射进免疫缺陷小鼠，并非自然发生的转移全过程。人的证据只有 6 对标本加一个公共数据库，样本太小。

更要紧的是，文中用到的 MCT1 抑制剂、BRD4 抑制剂、脂肪合成抑制剂都只是实验工具，没有一种在前列腺癌患者身上证明过能减少复发。研究者也没有测过病人原发灶的乳酸高低与复发早晚之间有没有关系。

对患者来说，眼下能用上的仍是老办法：按医嘱定期复查 PSA，有骨痛等新症状及时就诊。至于能不能靠降低肿瘤里的乳酸来推迟转移，现在还没有定论，各人的病情也不能一概而论。这项研究的价值在于给出了一个可检验的方向：如果原发灶乳酸越高、休眠细胞越多，那么这类患者日后出现远处转移的时间点、以及化疗的效果都应该跟着变。接下来该做的，是在病人的标本和前瞻队列里看这条推论成不成立。

参考来源

Ippolito L, et al. Sci Adv 2026;12(43):eaeb8595

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