SABCS 2025 | 胚系基因检测依从性与BRCA1/2及非BRCA基因突变状态对HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂疗效的预测价值

真实世界数据揭示揭示胚系BRCA突变患者CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗获益与更短的TTF相关，突显个体化精准检测的临床价值

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗已成为激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌（ABC）的标准一线治疗方案。胚系BRCA1/2突变（gBRCAm）与乳腺癌的遗传易感性密切相关，并在这一患者群体中显示出相对较差的治疗结局，然而除BRCA1/2之外其他更广泛的非BRCA基因突变（beyond-BRCAm）对CDK4/6抑制剂疗效的预测价值迄今仍缺乏充分探索。2025年圣安东尼奥乳腺 癌研讨会（SABCS）上，克罗地亚萨格勒布大学医学院团队呈现的一项单中心回顾性真实世界研究（摘要号：PS1-08-10），从指南推荐的胚系基因检测依从性与BRCA1/2及扩展基因突变谱的双重维度，系统评估了这些分子标志物对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗疗效的影响，为晚期乳腺癌的个体化治疗决策提供了重要的临床证据[1]。

真实世界中的检测缺口与基因分层

该研究旨在比较HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在使用CDK4/6i联合内分泌治疗时，不同胚系突变状态对至治疗失败时间（TTF）的影响，并评估了临床实践中对指南推荐的胚系基因检测的依从性。TTF定义为从因疾病进展、毒性反应或患者意愿而停止治疗的时间。

本研究回顾性及前瞻性地收集了2018年至2023年间在萨格勒布大学医院中心肿瘤科接受CDK4/6i联合内分泌治疗的389例患者数据。研究者根据基因检测结果将患者分为三个队列：确证的胚系BRCA突变组（gBRCAm，包括BRCA1、BRCA2及PALB2）、非BRCA基因突变组（beyond-BRCAm，包括ATM、CHEK2、FANCI、FANCC、AIP、LZTR1及MYC）以及未发现确证胚系突变组。

在纳入筛选的389例晚期乳腺癌患者中，仅49例（12.6%）接受了指南推荐的胚系基因检测，这一极低的检测率反映出临床实践与指南推荐之间存在较大差距。在接受检测的患者中，9例（18.4%）携带gBRCAm突变；7例（14.3%）携带非BRCA突变；其余33例（67.3%）未检出确证的胚系突变。

核心疗效数据与分层分析

在包含49例受检患者的总体队列中，中位TTF为20个月（95% CI, 16-29），平均TTF为31.3个月（95% CI：23.3-39.3）。然而，按胚系基因突变状态进行的分层分析揭示了显著的疗效差异。Kaplan-Meier生存曲线显示，gBRCAm队列（n=9）的中位TTF仅为9个月（95% CI, 6-NA），平均TTF缩短至19.9个月（95.0% Cl 6.0-33.8）。相比之下，非gBRCAm队列（n=40，包含beyond-BRCAm及无突变患者）的中位TTF长达23个月（95% CI, 18-56），平均TTF为34.6个月（95%Cl 25.4-43.8）。胚系BRCA突变亚组的治疗失败时间更短（Log-rank χ² = 4.7, p=0.03），这一结果与既往研究的发现高度一致，进一步证实了gBRCAm是CDK4/6i联合治疗获益不佳的独立预测因子。

进一步的亚组分析揭示了更为精细的生物学图谱。结果显示，除了gBRCAm组表现最差（中位TTF 9个月）外，beyond-BRCAm组（n=7）有5例治疗失败患者，其中位TTF为17个月（95% CI, 10-NA），平均TTF为35.6个月；而无确证突变组（n=33）的中位TTF达到24个月（95% CI, 18-NA），平均TTF为35.2个月。虽然三组间的总体比较尚未达到统计学显著性（Log-rank χ² = 4.7, p=0.09），但这主要归因于beyond-BRCAm组较小的样本量限制了统计效能。然而，从趋势上看，携带ATM、CHEK2等非BRCA突变的患者，其TTF结局似乎与无突变患者更为接近，而数值上优于gBRCAm患者。这一发现提示，虽然beyond-BRCAm患者同样携带乳腺癌易感基因突变，但其对CDK4/6i联合内分泌治疗的应答特征可能与胚系BRCA1/2突变患者存在本质差异

总结与展望

本研究揭示的12.6%胚系基因检测率与临床指南推荐存在巨大落差，这反映出真实世界临床实践中的多重障碍。经济因素、医疗资源分配不均、患者对遗传检测的认知不足以及临床医师对检测价值的认识局限，均可能导致检测依从性低下。然而，本研究提供的证据有力地支持了在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中广泛开展胚系基因检测的必要性。对于胚系BRCA1/2突变患者，CDK4/6i联合内分泌治疗可能并非最优选择，beyond-BRCAm患者则可能从CDK4/6抑制剂治疗中获得与野生型患者相当的疗效，无需因携带易感基因突变而调整治疗方案。

尽管这项研究提供了极具价值的真实世界数据，但其单中心、回顾性的性质以及较小的样本量（特别是受检队列仅49人）限制了结论的广泛外推。这也正是未来研究的突破口所在。未来的临床试验需要在大样本的前瞻性队列中验证这一发现，并深入探究gBRCAm导致CDK4/6i耐药的分子机制。

此外，随着ADC药物及新型口服SERD药物的兴起，gBRCAm患者在CDK4/6i进展后的排兵布阵将变得更加复杂。未来，随着基因检测成本的降低和可及性的提高，将胚系及体系检测前移至晚期一线甚至早期辅助治疗阶段，将是实现乳腺癌全病程精准管理的关键一步。

参考文献：

[1]Paponja E，et al. Adherence to Guidelines Recommended Germline Testing and Mutational Status of BRCA1/2 Genes and Beyond as a Predictor of Response to CDK4/6 Inhibition in Advanced Breast Cancer. 2025 SABCS PS1-08-10.

审批编号： CN-193009 有效期至：2027/9/14

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