北京
来源：中国科学报
记者：李木子
一种被称为“先导编辑”的方法可以对DNA进行精细编辑。图片来源：Patrick Landmann
研究人员首次使用基因编辑技术直接对人体内的DNA进行了编辑。这项里程碑式的治疗是一个“先导编辑”临床试验的一部分。相比传统的CRISPR-Cas9方法，该技术能够更精确地修改DNA。为了治疗一种名为威尔逊病的罕见病，在这次试验中，研究人员利用先导编辑技术重写了肝细胞的DNA，以消除一种阻止过量铜排出的基因突变。
美国生物技术公司Prime Medicine日前宣布，本月初已成功完成了首例临床试验。该公司计划在明年公布这项研究的首批结果。
“我从未想过在我的有生之年能亲眼看到这项技术应用于治疗这种罕见病。”美国威尔逊病协会主席Rhonda Rowland表示，“这将是激动人心的一年。”
为启动这项试验，Prime Medicine加入了许多致力于直接在体内改造细胞的公司行列，而不是采用传统方式，即提取患者细胞，在实验室中编辑DNA，再将改造后的细胞重新注入人体。
在体内对DNA进行编辑颇具吸引力，因为与为每位患者定制基于自身细胞的专属疗法相比，其生产和给药成本可能低得多。
然而美国威斯康星大学麦迪逊分校的生物医学工程师Krishanu Saha表示，体内编辑方法也面临自身的挑战。“这取决于你愿意接受什么样的风险。”
威尔逊病由ATP7B基因的突变引起，该基因编码了一种将过量铜从肝脏中转运出去的蛋白质。若不及时治疗，铜的积累可能导致肝脏和神经损伤，引发神经系统疾病。
Rowland表示，威尔逊病患者渴望获得一种根治方案，而非目前复杂的铜清除药物及其他疗法。理论上，基因编辑可以通过修复有缺陷的ATP7B基因，提供持久的解决方案。
美国食品药品监督管理局（FDA）迄今仅批准了一种名为Casgevy的基因编辑疗法，用于治疗两种遗传性血液疾病。Casgevy依赖CRISPR-Cas9基因编辑技术，后者通常用于使基因失活，而非重写基因序列。
另一种名为碱基编辑的基因编辑技术可以重写单个DNA碱基，但无法实现修复ATP7B突变所需的特定编辑。因此，研究人员采用了更复杂、更通用的先导编辑技术，能够插入、删除和重写DNA片段。在另一项临床试验中，Prime Medicine利用该技术治疗了两名患有罕见免疫疾病的患者，方法是在体外重写患者血液干细胞的DNA，然后再将其注射回人体。
迄今尚无任何基因编辑疗法获批在体内使用。不过FDA将在明年初对一种遗传性血管性水肿的体内CRISPR-Cas9治疗方案作出审批。
其他多种体内疗法也正处于临床试验阶段，其中包括一种用于治疗导致高胆固醇的遗传性疾病的碱基编辑疗法。今年早些时候，美国生物技术公司Tessera Therapeutics宣布将开展一项临床试验，采用与先导编辑类似的基因编辑技术。该公司计划在体内使用该技术治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症，这种遗传病会损害肺部和肝脏。
通常，体内疗法会用微小脂质颗粒包裹基因编辑所需的成分，并将其运送至细胞内。Saha表示，精准靶向特定器官，同时避开其他器官，是设计这种颗粒面临的关键障碍。“递送难题才是真正的核心挑战。”
体内疗法还存在一个缺点。在已获批的基因编辑疗法中，DNA编辑在体外细胞中完成，研究人员可以在回输细胞前，确认编辑结果是否正确。而对于直接在体内编辑的细胞，则无法进行这种验证。
但Prime Medicine首席执行官Allan Reine表示，体外编辑细胞同样存在风险。例如，用于治疗血液病的基因编辑疗法，通常要求接受者先接受化疗，从而清除未被编辑的细胞，为编辑后的细胞生长腾出空间。
目前，Saha团队正在开展一个名为嵌合抗原受体（CAR）T细胞的工程免疫细胞项目，用于治疗癌症。
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