延寿14%、改善虚弱！哈佛团队：“基因剪辑师”操刀人生电影，SRSF1让细胞回春！

如果人生是一部电影，年轻时画面流畅、叙事清晰，全身上下各司其职，那么衰老就像是“后期剪辑出了事故”，卡碟倒带，原本流畅的情节渐渐乱套。这背后可能是细胞中的RNA剪接系统，正在随年龄失序。

此前抗衰领域有个简单粗暴的思路：剪坏了干脆全部重拍。比如山中因子重编程，它能强行把成熟细胞打回干细胞状态，抹去衰老痕迹。但重置的代价是“细胞失忆”，忘记自己是哪种细胞，癌变风险飙升。

有没有一种打开方式，不需要推倒重来？近期，哈佛团队在《Nature aging》发布的新研究[1]，找到了一位高超“剪辑师”——剪接因子SRSF1。上调这一因子，可以修正衰老带来的剪接紊乱，延寿14.4%，同时细胞回春、改善虚弱、修复能力upup！

图注：论文题为：《转录组学重编程筛选将SRSF1鉴定为衰老调节因子》

细胞里的“基因剪辑师”手滑罢工

剪接，是基因表达的必经步骤。人的初始RNA鱼龙混杂，需要剪接因子像剪电影一样，咔掉无用片段，把有效序列拼接成模板，才能合成正确的蛋白。

其实，衰老与RNA剪接紊乱存在着强关联性。随着年龄增长，基因的剪接准确性下降，阿尔茨海默、动脉粥样硬化、肌少症等老年高发疾病都被证实与特定基因的剪接异常相关[2, 3]。

图注：RNA剪接示意图

SRSF1，正是剪接因子家族中的核心一员。这位“剪辑师”的状态下滑，是衰老进程的重要推手之一。因为SRSF1的表达会随年龄自然降低：在人皮肤细胞中，老年表达量下降约15%；在多种类型的细胞中，它的降低将诱发衰老表型[4]。

既然如此，能否反过来利用SRSF1来对抗衰老？

No.1

转录组年龄低了！

要回答这个问题，研究团队先设计了一把衡量细胞“生物年龄”的尺子。基于1-96岁健康人皮肤成纤维细胞的转录组数据，构建了转录组年龄预测模型。再根据人类衰老相关基因生成筛选库，纳入已知的抗衰老因子（山中因子OSKM、HES1等）和促衰因子作为对照。

图注：转录组衰老模型开发的示意图

接着，在3位不同年龄男性的皮肤成纤维细胞中，分别过表达每个候选基因，诱导3天后用模型评分，观察哪些因子能让细胞的转录组年龄变年轻。

结果显示，剪接因子SRSF1是发挥最稳的：在不同年龄的供体细胞中，SRSF1都能显著降低转录组年龄，效果与经典的山中因子OSKM相当，但SRSF1在不同个体间的差异更小，一致性更强。

图注：c) 转录组年龄Z分数在三个供体系中排序；d) 预测转录组年龄的相对变化

No.2

细胞变年轻，身份还是原来的身份！

如果只看转录组年龄的下降，SRSF1似乎和山中因子没有区别？但进一步分析发现，二者的作用逻辑完全不同！

山中因子重编程[5]的本质是细胞去分化，会激活干细胞基因程序，让细胞丢失原有身份。

图注：山中因子（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc）在体细胞重编程中的作用

而SRSF1带来的年轻化，能避开这些问题：结果显示，过表达SRSF1的成纤维细胞依然保持典型的梭形形态，和正常细胞没有明显区别；特征基因的表达只有非常轻微的波动，没有丢失身份；同时，干细胞相关的标志基因也未被激活，细胞没有进入去分化程序。

图注：SRSF1过表达保留了成纤维细胞的身份，且不诱导多能性程序

这种“保留身份的年轻化”，正是抗衰领域想要寻找的新方向。

从细胞到动物：延寿的同时，

修复能力也一流

为了证明剪辑师SRSF1的技术一流，研究团队分别在细胞、动物上对其进行多轮考核！所有结果都指向一致的结论：上调SRSF1不仅使细胞的分子特征变年轻，还能改善动物衰老相关的功能衰退。

在细胞层面，诱导SRSF1表达后，衰老成纤维细胞的多个衰老标志物出现显著改善：β-半乳糖苷酶（SA-βGal）下降约70%；细胞内错误蛋白减少、蛋白稳态压力降低（2蛋白酶体活性下降约46%）；慢性炎症得到抑制（NF-κB强度下降约33%）。

图注：SRSF1驱动跨分子和功能老化标志的多维度回春

还有更直观的体外划痕伤口愈合实验：衰老成纤维细胞诱导SRSF1后，伤口闭合至中点的速度比对照组快约50%，组织修复能力明显向年轻细胞靠拢。

图注：体外划痕实验结果

光看细胞还不够，在动物上能不能见真章？研究者们在80-90周龄的老年雌鼠中上调SRSF1，结果显示：小鼠的中位寿命延长14%，90百分位的最大寿命也延长了11%！

图注：a) 高表达SRSF1模型的构建：注射腺相关病毒（AAV）并给予多西环素；

c) 诱导SRSF1表达后的生存曲线

不仅如此，还有健康寿命的改善。通过长期监测小鼠的虚弱指数（呼吸、皮肤、运动等多个系统），研究人员发现SRSF1组小鼠的衰老虚弱进展速度减慢了44%，意味着全身机能衰退的大幅放缓。

在皮肤损伤实验中，过表达还能加速老年小鼠的伤口愈合，逆转了一部分衰老导致的组织修复能力下降。

图注：伤口愈合轨迹。在Old-SRSF1中，诱导趋向于加速愈合

此外，研究者们还进一步在线虫中验证：SRSF1调控衰老的机制进化保守、普适性强，且很可能是mTOR通路的下游介质。raga-1线虫因mTOR通路缺陷而天然长寿（比普通线虫长寿约30%），敲低它体内SRSF1的同源基因rsp-3，可部分削弱突变线虫的延寿效应。

图注：敲低突变线虫rsp-3基因后，延寿效果减弱

“推倒重拍”和“修复剪辑”，你怎么选？

放在抗衰研究的脉络中，干预SRSF1代表了一条和传统重编程完全不同的技术路线。

以山中因子为核心的细胞重编程，奉行“推倒重拍”理念：年轻化力度强、效果彻底，但潜藏较高的风险，临床转化的安全门槛很高。

SRSF1则代表着低扰动的“修复剪辑”思路：不改变身份、不触动干细胞程序，只修复衰老中的剪接故障。相比于传统细胞重编程，它的安全窗口理论上更宽，也更贴近延长健康寿命的实际需求。

读到这里，你可能已经期待SRSF1何时能成为真正的抗衰方案。但目前，这项研究仍停留在细胞和动物实验阶段，距离人体临床应用还有很长的路要走。此外，SRSF1并非表达越高越好，持续、大幅度拉高表达，反而会带来负面效应[6]。

我们无法阻止时间向前，却可以尽力维护身体内部的秩序，守住健康的节奏。主宰自己的人生影片，让后续的故事依旧清晰。3，2，1...Action！

参考文献

[1]Plesa, A. M., Jung, S., Wang, H. H., Omar, F., Shadpour, M., Choy Buentello, D., Perez-Matos, M. C., Horwitz, N., Cai, G., Ngian, Z. K., Magalhaes, C., Wagers, A. J., Mair, W. B., Del Sol, A., & Church, G. M. (2026). Transcriptomic reprogramming screen identifies SRSF1 as a regulator of aging. Nature Aging, 6(10), 2057～2073. https://doi.org/10.1038/s43587-026-01234-8

[2]Holly, A. C., Melzer, D., Pilling, L. C., Fellows, A. C., Tanaka, T., Ferrucci, L., & Harries, L. W. (2013). Changes in splicing factor expression are associated with advancing age in man. Mechanisms of ageing and development, 134(9), 356–366. https://doi.org/10.1016/j.mad.2013.05.006

[3]Lee, B. P., Pilling, L. C., Emond, F., Flurkey, K., Harrison, D. E., Yuan, R., Peters, L. L., Kuchel, G. A., Ferrucci, L., Melzer, D., & Harries, L. W. (2016). Changes in the expression of splicing factor transcripts and variations in alternative splicing are associated with lifespan in mice and humans. Aging cell, 15(5), 903–913. https://doi.org/10.1111/acel.12499

[4]Yu, T., Cazares, O., Tang, A. D., Kim, H. Y., Wald, T., Verma, A., Liu, Q., Barcellos-Hoff, M. H., Floor, S. N., Jung, H. S., Brooks, A. N., & Klein, O. D. (2022). SRSF1 governs progenitor-specific alternative splicing to maintain adult epithelial tissue homeostasis and renewal. Developmental cell, 57(5), 624–637.e4. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.01.011

[5]Takahashi, K., & Yamanaka, S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell, 126(4), 663–676. https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

[6]Fregoso, O. I., Das, S., Akerman, M., & Krainer, A. R. (2013). Splicing-factor oncoprotein SRSF1 stabilizes p53 via RPL5 and induces cellular senescence. Molecular cell, 50(1), 56–66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2013.02.001

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