上海
胎儿生长受限（Fetal Growth Restriction，FGR）是围产期胎儿及新生儿死亡的重要原因，影响全球约5%~10%的妊娠；在养猪生产中，FGR发生率高达20%，可导致仔猪初生重低、成活率下降和生长性能受损，直接影响养殖经济效益。因此，阐明FGR的分子机制，既是人类围产医学的迫切需求，也是畜牧生产面临的现实挑战。因此，阐明FGR的分子机制，对于满足人类围产医学的迫切需求和应对畜牧生产的现实挑战具有重要意义。生长分化因子15（GDF15）是TGF-β超家族成员，在胎盘组织中高表达。在妊娠中晚期母体循环GDF15水平显著升高，提示其可能与胎儿生长调控有关。既往研究已发现GDF15与妊娠剧吐、自然流产等早期妊娠并发症相关。近期一项临床研究发现，在小于胎龄儿（SGA）妊娠孕妇孕晚期母体血浆GDF15水平显著降低，提示GDF15可能与FGR相关，但其因果关系及分子机制尚不清楚。
近日， 西北农林科技大学吴江维教授团队在PLOS Biology杂志上发表了题为Deficiency of placental GDF15 causes fetal growth restriction by inhibiting fetal hepatic STAT3-IGF2 axis 的研究论文。该研究系统揭示了胎盘来源的GDF15通过胎儿循环靶向肝脏、激活STAT3/IGF2信号通路驱动胎儿生长这一全新的胎盘-胎儿内分泌轴，并利用胎盘靶向递送GDF15有效改善FGR表型，为胎儿生长受限的宫内治疗提供了潜在靶点和策略。
研究团队发现，在低蛋白饮食诱导的小鼠FGR模型和自然发生的猪FGR模型中，胎盘与胎儿循环中的GDF15蛋白水平均显著降低，且与胎儿体重呈显著正相关，提示GDF15可能参与调控FGR。为探究GDF15在胎儿生长受限中的作用，研究采用正反交实验、杂合子互交实验及胎盘特异性敲除等多种遗传学策略，系统证实妊娠期间胎儿循环中的GDF15主要来源于胎盘，且胎盘特异性GDF15缺失足以导致FGR，表明胎盘源性GDF15在促进胎儿生长发育进程中的关键作用。
通过体内示踪实验，研究人员证实胎盘来源GDF15可进入胎儿循环，并优先富集于胎儿肝脏，提示GDF15可能以内分泌途径调控胎儿肝脏代谢和生长。在机制上，胎盘GDF15通过激活肝脏STAT3磷酸化，直接结合并激活Igf2基因的P3启动子，促进IGF2转录与表达，进而调控胎儿生长。这些发现为胎盘以内分泌方式调控胎儿生长提供了有力证据，深化了对胎盘-胎儿交互作用的认识。
此外，本研究利用胎盘特异性靶向脂质体递送技术，成功将Gdf15 mRNA精准补充至FGR小鼠模型胎盘中，实现高效表达。胎盘靶向递送Gdf15 mRNA也显著增加胎儿循环GDF15水平，有效改善胎儿生长受限表型，且未观察到明显的母体毒副作用。
综上所述，该研究揭示了“胎盘GDF15—胎儿肝脏STAT3/IGF2”这一新的胎盘-胎儿内分泌轴在胎儿生长调控中的关键作用。研究结果不仅加深了对FGR发病机制的理解，也为胎盘靶向mRNA-LNP递送治疗FGR提供临床前证据，也为母猪繁殖性能的遗传改良提供候选靶标。
西北农林科技大学吴江维教授为论文通讯作者，博士生刘小朋、张晓、蔡春霞为共同第一作者。
论文链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3004061
制版人：十一
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