Nature：寒冷，能够延长寿命并预防衰老相关疾病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

适度的低温，可延长多种生物的寿命并促进健康，但其背后的分子机制仍不清楚。

2026 年 10 月 21 日，科隆大学医院的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Cold activates a BH2 metabolic network promoting longevity and proteostasis 的研究论文。

该研究表明，适度低温会激活连接肌肉与远端组织的BH2 代谢网络，从而延长寿命并促进蛋白质稳态。

越来越多的证据表明，适度低温可延缓衰老并促进多个物种的健康。降低体温能够延长变温动物（包括秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇和多种鱼类）以及恒温动物（例如啮齿类动物）的寿命。在成年秀丽隐杆线虫中，将温度从标准条件（20°C）降至适中偏低水平（15°C），可显著延长其寿命。在啮齿类动物中，仅使体温轻微下降约 0.5°C 即可延长寿命，而类似程度的体温升高则会缩短寿命。此外，较低的体温也与人类长寿相关。值得注意的是，自工业革命以来，人类平均体温呈下降趋势，这提示体温变化可能在近几十年来的人类寿命延长中起到了一定作用。

这些发现表明，适度低温激活了进化上保守的、有助于延长寿命的生理机制。

尽管已有超过一个世纪的研究，但适度低温促进长寿的机制仍在很大程度上未知。历史上，低温诱导的寿命延长被认为是被动热力学效应的结果，包括代谢率降低和生化反应动力学变慢。然而，对线虫的研究表明，低温诱导的长寿是一个主动调控的过程。例如，温度敏感型 TRPA-1 离子通道在 15-20 °C 时可促进长寿，但在较高温度下则无此作用，这表明机体能够感知低温并将其转化为延长寿命的信号通路。此外，低温还能诱导一系列转录程序，以增强蛋白质稳态。

尽管取得了这些进展，但仍存在一个根本性问题——究竟是什么系统性信号在不同组织间协调了低温诱导的反应。小分子代谢物非常适合承担这一角色，因为它们能够作为快速扩散的调控因子，整合代谢、酶活性以及组织间的信号传递。因此，研究团队提出假说：低温会诱导产生基于代谢物的信号，从而在各组织间协调代谢、蛋白质稳态和长寿通路。研究团队进一步推测，这类代谢物可能作为温度无关的效应分子，即使在较高温度下也能重现低温带来的有益效应。

在这项最新研究中，研究团队发现，二氢生物蝶呤（BH2）是一种低温诱导的代谢物，其合成、在不同组织间的转运以及转化为生物活性酶辅因子BH4构成了一种多组织调控系统，可促进长寿并维持各组织的蛋白质稳态，从而将低温与寿命延长及蛋白质稳态增强联系起来。

具体来说，低温可上调生物蝶呤合成酶CAT-4（在人类中是GCH1），从而增加二氢生物蝶呤（BH2）的生成。BH2 是一种可转运的储存形式，用于提供具有生物活性的辅因子四氢生物蝶呤（BH4）。BH2 在肌肉中产生，并被转运至远端组织，包括肠道和神经元，在这些组织中，BH2 通过补救酶 DHFR-1 转化为 BH4。BH4 作为苯丙氨酸羟化酶 PAH-1 的必需辅因子，促进酪氨酸的合成，从而延长寿命。这一BH2-BH4信号轴还能在衰老过程中防止疾病相关的蛋白质聚集以及随之而来的神经功能障碍。

低温诱导长寿和蛋白质稳态机制的示意图

重要的是，仅在肌肉中特异性增加 BH2 的合成，就足以促进寿命延长并抑制远端组织中的病理性蛋白质聚集，而且即使在正常或升高的温度条件下也是如此。

研究团队进一步证实，在人类细胞中，补充 BH2 或酪氨酸可减少亨廷顿病（HD）相关的多聚谷氨酰胺（polyQ）扩展蛋白的聚集，以及导致渐冻症（ALS）的 TDP-43 和 FUS 突变体的聚集。这两种疾病均为年龄相关神经退行性疾病，其主要特征是错误折叠或受损蛋白的积累。

这些发现共同表明，BH2 是一种由低温诱导产生的代谢物，其合成、组织间转运及转化为具有生物活性的 BH4，有助于维持机体整体的蛋白质稳态并延长寿命。

研究团队表示，这项研究表明，适度的低温会显著促进代谢物 BH2 在肌肉组织中的生成，其随后释放并进入身体其他部位以帮助维持蛋白质稳态，并在衰老过程中促进组织健康。更重要的是，即使在标准温度甚至较高温度下，补充 BH2 也能显著延长寿命。在人类细胞中的实验为进一步寻找能够模拟低温有益效果、而又无需改变体温的治疗方法奠定了基础。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11152-9