上海
DNA精准复制对维持基因组稳定性和细胞正常增殖至关重要。复制机器由多种蛋白因子组成，需克服内源及外源因素造成的复制压力，确保每个细胞周期基因组DNA完整复制一次并平分至子代细胞，实现遗传信息的稳定传递。应对复制压力失败会导致基因组不稳定，进而引发癌症、早衰等疾病。复制压力是癌细胞的典型特征，也是导致癌细胞基因组不稳定的核心原因之一；靶向复制压力响应通路是发现癌细胞新型弱点、改进癌症治疗策略的重要方向。
RNA转录复合体与DNA复制机器共用基因组DNA模板，不可避免地在时间或空间上相遇或碰撞，易造成基因组不稳定。转录-复制冲突（TRCs）可导致复制叉停滞、DNA重组、DNA断裂与突变等不良后果，被认为是细胞内源性基因组不稳定的主要因素之一。复制压力会干扰复制体与转录体的正常运行，增加TRCs。然而，复制压力下细胞如何协调DNA复制与RNA转录、避免TRCs及其后果，仍未被深入阐明。
近日， 首都师范大学生命科学学院王海龙实验室在Cell Reports在线发表题为NONO mitigates transcription-replication conflicts during replication stress by restraining BRD4-dependent transcription elongation的研究论文。该研究揭示了一种复制压力下全新的转录调控机制：NONO–BRD4感知复制压力下暴露的单链DNA并形成抑制性凝聚体，将BRD4隔离，影响RNAP2启动子近端暂停—释放过程，从而减少延伸阶段RNAP2与复制压力下异常激活的复制体发生TRCs及DNA损伤。
该研究发现，广泛参与RNA转录及加工的旁斑蛋白NONO是复制压力下调节转录的关键因子，通过与其BRD4相互作用维持转录–复制平衡。复制压力触发NONO乙酰化修饰，增强其与BRD4的结合；在单链DNA上，NONO通过相分离与BRD4形成抑制性凝聚体，阻止暂停的RNAP2释放进入延伸阶段，从而精细调控转录延伸。NONO缺失会导致延伸中的RNAP2在终止区域异常积累，促进其与复制叉正面碰撞，引发基因组不稳定。ATR抑制或BRCA2缺陷导致的休眠复制子激活可进一步加剧NONO缺陷细胞的这一表型，产生显著合成致死效应。
该研究深化了对细胞如何协调S期RNA转录、减少TRCs及复制压力所致DNA损伤的理论认知，并为基于协同致死的肿瘤靶向治疗提供了新选择。
图1. 复制压力下NONO-BRD4感知单链DNA形成凝聚体，抑制RNAP2启动子近端暂停-释放。
野生型细胞正常条件下，BRD4促进CDK9对RNAP2 Ser2的磷酸化，RNAP2从暂停释放入延伸阶段，转录与复制共向进行，减少冲突。
野生型细胞经受复制压力时，暴露的单链DNA吸引NONO-BRD4形成抑制性凝聚体，将BRD4隔离，RNAP2更多处于暂停状态。异常激活的DNA复制破坏转录与复制共向性，与延伸状态的RNAP2发生冲突。
NONO功能缺失时，BRD4感知单链DNA，与CDK9形成激活性凝聚体，促进CDK9对RNAP2 Ser2的磷酸化，导致更多的 RNAP2进入延伸阶段，在转录终止区富集，与异常激活的DNA复制破坏发生更多的冲突。
原文链接： https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)01238-6
制版人：十一
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