上海
克罗恩病（CD）是一种慢性、反复发作的炎症性肠病，其发病与遗传易感性、肠道菌群失调以及黏膜免疫异常密切相关。核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（NOD2）可识别细菌肽聚糖成分胞壁酰二肽（MDP），进而通过RIPK2的泛素化激活下游的NF-κB和MAPK信号通路，其突变与克罗恩病密切相关。然而，泛素化调控NOD2信号转导的具体机制尚未完全阐明。深入研究这一调控网络，有望为理解克罗恩病的发病机制及寻找潜在干预靶点提供新的理论依据。
近日，温州医科大学、瓯江实验室、澳门大学及温州医科大学附属第一医院的研究人员组成的研究团队在Cell Death & Differentiation杂志上发表题为USP25 augments XIAP-mediated signaling to safeguard intestinal homeostasis的论文。该研究揭示，去泛素化酶USP25通过稳定XIAP蛋白并促进XIAP–RIPK2信号复合物的组装，增强NOD2介导的保护性天然免疫信号，从而维持了肠道稳态，并缓解克罗恩病模型小鼠的实验性结肠炎。
研究团队首先观察到，在巨噬细胞中，L18-MDP刺激可上调USP25的表达。USP25缺失会显著削弱MDP诱导的细胞因子和趋化因子表达，并抑制NF-κB及MAPK信号通路激活，表明USP25是NOD2信号通路中的重要正向调控因子。
进一步机制分析显示，USP25缺失会降低XIAP蛋白水平，但对XIAP mRNA表达无显著影响。USP25通过其N端结构域与XIAP结合，并依赖其C178活性位点去除XIAP上的K48连接多聚泛素化链，从而抑制XIAP经蛋白酶体途径降解，增强其蛋白稳定性。除去泛素化酶活性外，USP25还可作为分子支架发挥作用：USP25通过其N端结构域结合XIAP，同时通过其C端结构域结合RIPK2，促进XIAP向RIPK2募集，增强RIPK2的总泛素化水平及其M1型泛素化修饰，进而激活下游的NF-κB和MAPK信号通路。这些结果表明，USP25通过双重作用促进NOD2信号转导。
在TNBS诱导的克罗恩病样结肠炎模型中，USP25缺失会导致更严重的体重减轻、结肠缩短、透壁性炎症、组织损伤及杯状细胞丢失，而过表达USP25则可减轻上述病理特征。此外，USP25通过稳定XIAP降低肠上皮细胞对凋亡刺激的敏感性。老龄USP25缺失小鼠还会表现出自发性肠道炎症及更高的直肠脱垂发生率，进一步支持USP25在维持肠道稳态中的保护作用。研究团队还发现，炎症性肠病相关单核苷酸多态性位点rs7278277位于USP25启动子的上游区域，其C到T变异会降低USP25启动子的活性。对炎症性肠病患者肠组织样本的分析发现，克罗恩病患者肠黏膜及巨噬细胞亚群中的USP25表达水平显著降低。
综上所述，本研究系统揭示了USP25通过催化活性依赖和非依赖双重机制增强XIAP介导的NOD2信号转导：一方面，USP25通过K48去泛素化稳定XIAP；另一方面，其作为分子支架促进XIAP–RIPK2复合物组装。这些作用共同增强了具有保护作用的生理性炎症信号转导和肠上皮细胞的存活，为理解克罗恩病相关的免疫失调及肠道屏障损伤提供了新的分子机制，也为USP25作为潜在的治疗干预靶点提供了理论依据。
申江云、邓德宇和王德淇为本文的共同第一作者，阮静、申屠杨萍及王旭为本文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01885-5
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