上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡方式，由膜脂质过度过氧化引起。检测铁死亡细胞仍是一个挑战，尤其是在体内环境中，这阻碍了转化研究的进展。
2026 年 10 月 21 日，圣母大学Zachary T. Schafer团队（何建平博士为论文第一作者）在Nature Cell Biology期刊发表了题为：The rise of reducing reagent-resistant TfR1 dimer marks ferroptosis 的研究论文。
该研究表明，转铁蛋白受体-1（TfR1）的对还原试剂具有抗性的二聚体（3R 二聚体）水平的增加，是铁死亡的特异性标志物，在体外和体内检测铁死亡方面具有潜在应用价值。
铁死亡（Ferroptosis）是一铁离子依赖、非凋亡性的程序性细胞死亡形式，其特征是细胞内发生特定的改变，包括多不饱和脂肪酸的氧化，并可通过脂质过氧化防御功能缺陷而被增强。
调控铁死亡的已知分子包括控制膜脂组成（例如 ACSL4）、调控具有氧化还原活性的铁含量（例如铁蛋白）以及解毒脂质过氧化物（例如 GPX4 和 FSP1）的蛋白质。在培养细胞中，可通过药理学或基因手段抑制铁死亡调控因子后检测细胞死亡情况，从而操作性地定义铁死亡。然而，这类功能实验并非总能实现，尤其在体内研究中更为困难。因此，亟需一种能够精确、可靠且简便地评估铁死亡的分子标志物，以有效开展体外和体内的铁死亡研究。
检测脂质过氧化物或其代谢产物的实验可作为铁死亡细胞死亡的间接指标，但这些产物并不一定特异于铁死亡。近期研究开始揭示与铁死亡相关的其他分子变化（例如 TfR1 在细胞表面的调控、过氧化的 PRDX3 以及 PTGS 的表达），但目前仍缺乏一种高度特异且易于应用的铁死亡标志物。相比之下，其他程序性细胞死亡通路已有明确的标志物，例如凋亡中的 caspase 3/7 切割、坏死性凋亡中的 MLKL 磷酸化，以及焦亡中的 gasdermin D/E 切割。
该研究发现，转铁蛋白受体-1（TfR1）的对还原试剂具有抗性的二聚体（3R 二聚体）是脂质过氧化的高度特异性标志物。当通过药物或基因扰动诱导铁死亡时，细胞中 TfR1 的 3R 二聚体水平会升高，而在其他类型的程序性细胞死亡被激活时则未观察到该现象。
从机制上来说，TfR1 的 3R 二聚体可作为脂质过氧化的传感器，其形成与双功能醛类物质的生成相关，这些醛类可与蛋白质共价结合，从而稳定 TfR1 的二聚体结构。3R 二聚体可被转运至铁死亡细胞释放的细胞外囊泡（EV）中，并可用于体内铁死亡的检测。在小鼠模型和患者样本的 EV 中，也可检测到 TfR1 的 3R 二聚体水平的升高，因此，其可能成为一种无创的体内铁死亡检测策略。
鉴于 TfR1 蛋白在几乎所有组织中均有表达，研究团队认为，TfR1 的 3R 二聚体可能作为一种铁死亡标志物，在基础和转化研究中具有广泛的应用潜力。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-026-02107-3
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